ASCO胃肠道会议进展张俊.ppt

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1、Highlights of 2011 ASCO GI 结直肠癌结直肠癌l辅助化疗辅助化疗Abstract # 362：AVANT (XELOX+BVZ VS FOLFOX+BVZ VS FOLFOX alone)Abstract # 363： NO147 (FOLFIRIR西妥昔单抗）西妥昔单抗）l一线化疗一线化疗Abstract # 365： NORDIC VII （FLOX+西妥昔单抗一线治疗西妥昔单抗一线治疗mCRC）打打停停：打打停停：mCRC标准治疗后以贝伐珠单抗卡培他滨维持治疗安全标准治疗后以贝伐珠单抗卡培他滨维持治疗安全有效有效AVANT：研究设计：研究设计高危II期/III期结

2、肠癌患者行手术治疗(N=3451)FOLFOX4观察随访FOLFOX4+贝伐单抗贝伐单抗单药随访XELOX+贝伐单抗贝伐单抗单药随访Bev 5mg/kg q2wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3w24周24周De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362. 研究执行情况和终点指标研究执行情况和终点指标l330 centers, 34 countries, 8 regions (stratified)l3451 patients randomized between 20 December

3、2004 and 08 June 2007 - 2867 patients with Stage III diseasePrimary endpoints (Stage III patients only):lDFS: FOLFOX4 + bevacizumab vs. FOLFOX4lDFS: XELOX + bevacizumab vs. FOLFOX4 Secondary endpoints:lOSlSafetylNon-inferiority of DFS and OS for FOLFOX4 + bevacizumab vs. XELOX + bevacizumab (if co-p

4、rimary endpoints met)DFS (ITT Stage III) Data cut-off date: 30 June 2010 (3-year minimum follow-up)FOLFOX(N=955)FOLFOX4 + Bev(N=960)XELOX + Bev(N=952)HR(95% CI)1.17(0.98, 1.39)1.07(0.90, 1.28)955960952890921900823868865779791784740728722708695688451436415FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevNumber at risk

5、609586580282280268FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevEvent-free rate0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time (months)54606672121123110010323328000AVANT 结果小结结果小结lDFS （至少（至少3年随访期）年随访期） HR FOLFOX+BVZ 1.17 (0.98, 1.39), (73% 3y DFS) HR XELOX+BVZ 1.07 (0.9, 1.28), (75% 3y DFS) 组间无差异组间无差异 1年的年的DF

6、S HR结果与结果与NSABP-08类似，但类似，但1年后消失年后消失 是否是否rebound因素？因素？两组的复发部位类似（两组的复发部位类似（BVZ组并未更差）组并未更差）复发后的生存时间差异不大复发后的生存时间差异不大Site of Recurrence (ITT Stage III)FOLFOX4(N=955)n (%)FOLFOX4 + Bev(N=960)n (%)XELOX + Bev(N=952)n (%)Patients with tumor recurrence*219 (23)252 (26)223 (23)Local recurrence39 (4)42 (4)47 (

7、5)Regional lymph nodes19 (2)22 (2)21 (2)Distant lymph nodes36 (4)31 (3)30 (3)Liver82 (9)87 (9)62 (7)Lung45 (5)63 (7)57 (6)Other62 (6)88 (9)64 (7)1 involved site164 (17)192 (20)177 (19)1 involved site55 (6)60 (6)46 (5)*And without evidence of disease at randomization; percentages based on NInterim OS

8、 (ITT Stage III)FOLFOX(N=955)FOLFOX4 + Bev(N=960)XELOX + Bev(N=952)HR(95% CI)1.31(1.03, 1.67)1.27(0.99, 1.62)955960952914942920899925908884900894863869861844835840573573546FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevNumber at risk7767637654614494450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time (months)546

9、06672288269290010637064000Event-free rateFOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevAVANT结果（结果（OS 中期数据）中期数据）lHR FOLFOX+BVZ 1.31 (1.03,1.67)lHR FOLFOX+BVZ 1.27 (0.99,1.62)l是否提示是否提示rebound效应？效应？lOS数据尚未完全成熟数据尚未完全成熟l自复发后到死亡的时间自复发后到死亡的时间 3组间无差异，但组间无差异，但FOLFOX组似乎更好组似乎更好 FOLFOX组患者在进展后，多接受了组患者在进展后，多接受了BVZ的治疗，分别的治疗，分别为为

10、35% vs 16%和和20%，可能影响，可能影响OS成绩成绩NO 147： FOLFIRI组数据组数据l伊立替康为基础的方案迄今未能显示用于伊立替康为基础的方案迄今未能显示用于CRC辅助化疗的辅助化疗的价值价值 PETACC-3, ACCORD 2, CALGB 89803 3-yr DFS 约约 60% CALGB 89803的分子生物学分析发现与的分子生物学分析发现与KRAS 基因状基因状态无关态无关lN0147：西妥昔单抗：西妥昔单抗+FOLFOX数据未能显示用于辅助治疗数据未能显示用于辅助治疗的益处的益处lNO147报告报告146例例III期期CRC接受接受FOLFIRI（106）和

11、）和FOLFIRI+西妥昔单抗（西妥昔单抗（40）的数据）的数据l主要终点：主要终点：DFSl两组平衡好（两组平衡好（KRAS WT 两组均为两组均为65%）N0147：2001年的初始研究设计年的初始研究设计RFOLFIRI5-FU 400 mg/m2+推注CPT-11 180 mg/m2+LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2w预计入组：3750例mFOLFOX65-FU 400 mg/m2+奥沙利铂 85 mg/m2+LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2wmFOLFOX6FOLFIRIHuang J, et al.

12、 2011 ASCO GI Abstract 363.N0147：首次设计改变：首次设计改变l 2004年年9月添加西妥昔单抗月添加西妥昔单抗 6组设计组设计l主要终点：两组主要终点：两组KRAS突变型与野生型的突变型与野生型的DFSl次要终点：次要终点：OS，因加入西妥昔单抗而产生的，因加入西妥昔单抗而产生的毒性反应毒性反应RFOLFIRI西妥昔单抗FOLFOX西妥昔单抗FOLFOXFOLFIRI西妥昔单抗FOLFIRI西妥昔单抗 (C225)2011 ASCO-GI报告Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.与单纯与单纯FOLFIRI相比，相比，

13、FOLFIRI联合联合C225显著延长显著延长全组患者的全组患者的DFS治疗组治疗组3年年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值值FOLFIRI(N=106)66.7%(58%-77%)0.44(0.20-0.97)0.04FOLFIRI+C225(N=40)86.6%(76%-98%)FOLFOX：75.8% FOLFOX+C225：72.3%01224364860时间 (月)020406080100生存和无病概率 (%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=146Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.与单纯与单纯FOLFIRI相比，

14、相比，FOLFIRI联合联合C225显著延长显著延长KRAS野生型患者的野生型患者的DFSHuang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX： 75.8% FOLFOX+C225：72.3%时间 (月)0020406080100生存和无病概率 (%)1224364860FOLFIRIFOLFIRI+C225n=95治疗组治疗组3年年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值值FOLFIRI(n=60)69.8%(60%-82%)0.31(0.09-1.03)0.04FOLFIRI + C225(N=26)82.3%(83%-100%)对于对于K

15、RAS突变型患者，突变型患者，FOLFIRI联合联合C225组的组的DFS数值上高于单纯数值上高于单纯FOLFIRI组组治疗组治疗组3年年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值值FOLFIRI(N=33)56.3%(41%-76%)0.45(0.13-1.53)0.19FOLFIRI+C225(N=13)82.5%(63%-100%)Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX：67.2% FOLFOX+C225：64.2%01224364860时间 (月)生存和无病概率 (%)020406080100FOLFIRIFOLFIRI+C

16、225n=46对于对于KRAS野生型患者，野生型患者，FOLFIRI联合联合C225组的组的OS数值上高于单纯数值上高于单纯FOLFIRI组组Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX：87.8% FOLFOX+C225：83.9%0122436486072时间 (月)020406080100生存概率 (%)FOLFIRIFOLFIRI + C225n=95治疗组治疗组3年年OS(95% CI)HR(95% CI)P值值FOLFIRI(N=69)85.2%(77%-94%)0.34(0.08-1.48)0.13FOLFIRI+C225(N=

17、26)92.0%(82%-100%)NORDIC VIIlFLOX vs FLOX+西妥昔单抗西妥昔单抗 vs 间断间断FLOX+持续西妥昔单抗持续西妥昔单抗l一线化疗一线化疗l主要终点主要终点: PFSl组间平衡好组间平衡好l以往有关以往有关EGFR抑制剂联合抑制剂联合Oxaliplatin-based方案成绩方案成绩 KRAS WT，仅两个研究显示，仅两个研究显示PFS延长（延长（OPUS,PRIME） KRAS MT，使用上述联合方案有害无益，使用上述联合方案有害无益 伊立替康为基础的方案看似成绩较好（伊立替康为基础的方案看似成绩较好（CRYSTAL研究）研究）NORDIC VII：研究

18、设计：研究设计571例患者随机分配，2005.5-2007.10A组5-FU/FA奥沙利铂继续FLOX直至进展或毒性产生B组5-FU/FA奥沙利铂继续FLOX和西妥昔单抗直至进展或毒性产生西妥昔单抗C组5-FU/FA奥沙利铂间歇应用FLOX，持续应用西妥昔单抗、FLOX 16周后停止，进展时重新应用FLOX西妥昔单抗5-FU/FA奥沙利铂NORDIC FLOX方案：5-FU i.v. qw2 推注500 mg/m2、FA 60 mg/m2 D1-2，奥沙利铂85 mg/m2 D1 (Sorbye et al., JCO 2004; 22:31-38.)西妥昔单抗：400 mg/m2 D1250

19、 mg/m2/w随机化：1：1：1分层：研究中心二线化疗以伊立替康为基础Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.NORDIC VII：研究目的：研究目的l 主要终点主要终点 PFS (自随机至首次记录到进展或死亡事件的时间自随机至首次记录到进展或死亡事件的时间)l 次要终点次要终点 缓解率缓解率 二次根治性手术切除率二次根治性手术切除率 安全性安全性 总生存总生存(OS) 生活质量生活质量l 2007年调整：对年调整：对KRAS野生型与突变型患者分别进行分析野生型与突变型患者分别进行分析 未重新评估样本量未重新评估样本量 (N=550)Tveit K

20、, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长PFS1.00.80.60.40.20.006121824自随机化时间 (月)A组 中位：7.9个月B组 中位：8.3个月C组 中位：7.3个月B vs. A：HR=0.89 (0.72-1.11)，P=0.31PFS处危险患者数A组：185 124 46 15 9B组：194 137 62 20 2C组：187 120 37 12 2ITTTveit K, et al. 2

21、011 ASCO GI Abstract 365.全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长OS1.00.80.60.40.20.0012243648自随机化时间 (月)A组 中位：20.4个月B组 中位：19.7个月C组 中位：20.3个月B vs. A：HR=1.06 (0.83-1.35)，P=0.67C vs. A：HR=1.03 (0.81-1.32)，P=0.79OS处危险患者数A组：185 135 68 15B组：194 143 59 12C组：187 133 64 14

22、Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.OS与与KRAS突变状态无关，突变状态无关，而而BRAF野生型患者显著长于突变型患者野生型患者显著长于突变型患者野生型 中位：21.1个月突变型 中位：20.5个月1.00.80.60.40.20.0010203040KRASP=0.96自随机化时间 (月)OS野生型 中位：22.0个月1.00.80.60.40.20.0010203040BRAFP0.001OS突变型 中位：9.5个月自随机化时间 (月)Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.无论无论KRAS突变状

23、态如何，突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔联合两种西妥昔单抗方案都较单药单抗方案都较单药FLOX方案的缓解率均无获益方案的缓解率均无获益ORR (%)A组组B组组C组组OR (B vs. A)ITT (n=566)4149471.35 (0.90-2.02)，P=0.15KRAS检验检验 (n=498)4547481.12 (0.72-1.74)，P=0.61KRAS野生型野生型 (n=303)4746510.96 (0.55-1.69)，P=0.87KRAS突变型突变型(n=195)4049421.44 (0.72-2.90)，P=0.31Tveit K, et al. 2011 ASCO

24、 GI Abstract 365.无论无论KRAS突变状态如何，突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔联合两种西妥昔单抗方案都较单药单抗方案都较单药FLOX方案的方案的OS均无获益均无获益1.00.80.60.40.20.0012243648A组 中位：22.0个月B组 中位：20.1个月C组 中位：21.4个月OSKRAS野生型自随机化时间 (月)B vs. A：HR=1.14 (0.80-1.61)，P=0.66C vs. A：HR=1.06 (0.77-1.61)，P=0.67处危险患者数A组：97 72 38 9B组：97 70 29 7C组：109 73 44 9OS1.00.80.6

25、0.40.20.0012243648A组 中位：21.4个月B组 中位：21.1个月C组 中位：20.5个月KRAS突变型自随机化时间 (月)B vs. A：HR=1.03 (0.68-1.57)，P=0.89C vs. A：HR=1.04 (0.68-1.60)，P=0.84处危险患者数A组：68 47 23 5B组：72 55 23 4C组：65 51 20 5Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.安维汀安维汀+ 希罗达希罗达转移性结直肠癌打打停停研究：转移性结直肠癌打打停停研究：安维汀安维汀 + 希罗达希罗达维持维持l主要终点主要终点: PF

26、Sl次要终点次要终点: OS, ORR, safetyYalcin, et al. ASCO GI 2011Previously untreated mCRC (n=122)PD安维汀安维汀+ XELOX(n=61)安维汀安维汀+ XELOX (6 cycles) (n=61)PDRArm BArm A打打停停研究：安维汀打打停停研究：安维汀 + 希罗达希罗达维持治疗结果维持治疗结果Yalcin, et al. ASCO GI 2011l两组疗效相似：两组疗效相似：XELOX+安维汀持续治疗组安维汀持续治疗组 vs. 安维汀安维汀 + 希罗达希罗达维持治疗组维持治疗组 中位中位PFS: 8.3

27、 vs 9.9 月月; p=0.064 ORR: 57% vs 69%; p=0.207l两组两组3/4级不良事件发生率也具有可比性级不良事件发生率也具有可比性本研究数据表明，转移性结直肠癌标准治疗后以本研究数据表明，转移性结直肠癌标准治疗后以安维汀安维汀+ 希罗达希罗达维持治疗具有良好的疗效和耐受性维持治疗具有良好的疗效和耐受性mCRC一线治疗一线治疗III期研究期研究MACRO: XELOX + A vs. XELOX A A J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)A组组: XELOX + Avastinq3w 直到直到 PD(n

28、=239)RANDOMIZE既往未曾治疗的既往未曾治疗的转移性结直肠癌转移性结直肠癌Avastinq3w 直到直到 PDB组组XELOX + Avastin q3w x 6 周期周期(n=241)主要终点：主要终点：PFS非劣效性非劣效性次要终点：次要终点：OS, ORR 和安全性和安全性MACRO 研究研究: 疗效疗效OR: 1.23 (0.66- 2.32)0.518.310M1切除切除, %OR: 1.13 (0.79-1.63)0.515760ORR, %HR: 1.07 (0.81-1.41)0.6320.725.3mOS, 月月HR: 1.07 (0.84-1.36)0.5910.

29、311.0mPFS, 月月HR/OR (95% CI)p值值B组组(n=241)A组组(n=239)疗效疗效J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)分析与解读（分析与解读（1）MACRO：XELOX + 安维汀或安维汀单药维持治疗安维汀或安维汀单药维持治疗PFSOS总生存率总生存率1.00.80.60.40.20总生存期（月）总生存期（月）061218243036XELOX +安维汀安维汀 安维汀安维汀患者数患者数239 241中位值中位值23.4 21.7HR (95% CI)1.04 (0.811.32)无进展生存率无进展生存率1.

30、00.80.60.40.20无进展生存期（月）无进展生存期（月）0612 18 24 30 36Tabernero, et al. ASCO 2010XELOX + 安维汀安维汀 安维汀安维汀患者数患者数239 241中位值中位值10.4 9.7HR (95% CI)1.11 (0.891.37) 晚期胃癌治疗晚期胃癌治疗III期研究：期研究：START研究研究S-1 + 多西他赛多西他赛 vs. S-1l主要终点主要终点: OSl次要终点次要终点: TTP, ORR, 安全性安全性Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011既往未曾治疗的既往未曾治疗的晚期胃癌患者晚期胃癌患

31、者 (n=639)PDS-1 (40mg/m2) BID d1-14+ DOC (40 mg/m2) d1每三周每三周(n=316)PDRArm BArm AS-1 连用连用28天，休天，休14天天 (n=323)结果小结结果小结l主要研究终点主要研究终点OS未达标（未达标（P=0.14）l多西他赛联合多西他赛联合S-1的的TTP和和RR明显优于单药（明显优于单药（P=0.0004，p=0.004）l多西他赛联合多西他赛联合S-1的血液学毒性更高（的血液学毒性更高（ANC 29% vs 4%）l对于无可测量病灶患者，多西他赛联合对于无可测量病灶患者，多西他赛联合S-1组的组的OS和和TTP均明

32、显优于单均明显优于单药组（药组（P=0.03）STARTSPIRITS-1 单药组单药组OS 11 mosS-1 单药组单药组OS 334 天天OS (SPIRIT vs START)（IRIS 研究）研究）TTF & OS in IRIS START研究的启示研究的启示l二线治疗对胃癌总生存的影响究竟有多大二线治疗对胃癌总生存的影响究竟有多大 l多西他赛联合顺铂作为非含铂的胃癌一线化疗多西他赛联合顺铂作为非含铂的胃癌一线化疗方案的价值探讨方案的价值探讨l有关可测量病灶的探讨有关可测量病灶的探讨lS-1+X （顺铂、伊立替康、多西他赛（顺铂、伊立替康、多西他赛）模式）模式探讨探讨Take Home Message:CRC 辅助化疗辅助化疗l西妥昔单抗是继伊立替康、贝伐珠单抗后，第西妥昔单抗是继伊立替康、贝伐珠单抗后，第 3 个未能证实用于个未能证实用于CRC辅助治疗价值的药物辅助治疗价值的药物lFOLFIRI+西妥昔单抗用于辅化可能有效西妥昔单抗用于辅化可能有效l以后的工作：以后的工作： 贝伐珠单抗用于辅化的尝试可暂告段落贝伐珠单抗用于辅化的尝试可暂告段落 FOLFIRI+西妥昔西妥昔 vs FOLFOX（？）（？） 新药物的开发新药物的开发 分子标志物指导下的治疗分子标志物指导下的治疗Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.谢谢 谢谢