AD治疗新进展.ppt

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1、A D发病机制和谷氨酸假说3N神经原缠结炎性斑块A42生成增加或清除减少弥散斑块A 40TauPHF-tau改变的激酶/磷酸酶活性神经元功能异常和死亡痴呆AD 淀粉样蛋白瀑布反应假说淀粉样蛋白瀑布反应假说 A 42 寡聚和沉积A 沉积沉积细胞外过程细胞内过程氧化应激慢性炎症治疗治疗神经递质神经递质发生变化发生变化4 兴奋性神经递质兴奋性神经递质-谷氨酸谷氨酸l谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经递质，尤其是大脑谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经递质，尤其是大脑皮层和海马锥体神经元皮层和海马锥体神经元l谷氨酸参与脑的高级智能活动如记忆和认知谷氨酸参与脑的高级智能活动如记忆和认知l谷氨酸可以通过谷氨酸受

2、体影响大多数神经元和神经胶谷氨酸可以通过谷氨酸受体影响大多数神经元和神经胶质细胞。（质细胞。（70%70%神经元表达谷氨酸受体）神经元表达谷氨酸受体）l谷氨酸的过度激活引起神经毒性谷氨酸的过度激活引起神经毒性HOOCCOOHNH2Kandel ER, et al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 20005谷氨酸谷氨酸- -谷氨酰胺循环谷氨酰胺循环谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺NMDA 受体受体谷氨酸能锥体神经元谷氨酸能锥体神经元高峰高峰低背景噪音低背景噪音星形胶质细胞星形胶质细胞谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶突触后锥体神经元突触后锥体神经元低噪音低噪

3、音信号信号Ca2+VGluTATPVGluT:囊泡膜谷氨酸转运体（囊泡膜谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporter)6谷氨酸的作用谷氨酸的作用l有利的作用 长时程增强 (LTP), NMDA and AMPA 信号传导 神经保护 (间接作用)l有害的作用 兴奋性毒性Kandel ER, et al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 20007AD患者的脑萎缩患者的脑萎缩8AD的谷氨酸的谷氨酸- -谷氨酰胺循环谷氨酰胺循环谷氨酸能锥体神经元谷氨酸能锥体神经元星形胶质细胞星形胶质细胞突触后锥体神经元突触后锥体神经

4、元ATPVGluT减少减少低峰低峰高背景噪音高背景噪音信号减弱信号减弱Ca2+再摄取蛋白受损，功能减低再摄取蛋白受损，功能减低高噪音高噪音谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺NMDA受体受体 谷氨酸谷氨酸/谷氨酰胺转运体谷氨酰胺转运体谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶Ca2+A 使使NMDA 受体内陷受体内陷VGluT:囊泡膜谷氨酸转运体（囊泡膜谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporter)9大脑颞叶皮层的谷氨酸转运蛋白数量大脑颞叶皮层的谷氨酸转运蛋白数量没有明显减少没有明显减少020406080100120GLTGLAST对照对照ADRelative expression (%)

5、 星形胶质细胞星形胶质细胞Data taken from Beckstrom et al, 1999谷氨酸转运体谷氨酸转运体谷氨酸谷氨酸/门冬氨酸转运体门冬氨酸转运体谷氨酸谷氨酸/谷氨酰胺谷氨酰胺转运体转运体10谷氨酸的再摄取功能谷氨酸的再摄取功能Values represent mean SD D-aspartate uptake (fmol/mg prot/min)*p0.05; *p0.001 compared to non-AD, Students t-testProcter et al, Acta Neuropath 1994; 88: 545-552额叶皮层额叶皮层颞叶皮层颞叶皮层

6、AD(n=9)8.4 3.7*7.9 3.4*非非AD(n= 6)14.2 3.623.2 9.9P 值值P0.05P0.00111顶叶皮层的顶叶皮层的VGluT 1&2 和突触素和突触素的变化的变化Kirvell, Esiri, Francis, J Neurochem 2006; 98 (3): 939-950ControlADVGluT1VGluT2突触素突触素Mean relative intensityGlutaminaseVGluT*12小结小结l额、颞叶谷氨酸的重吸收功能降低l有选择性的VGluT（囊泡膜谷氨酸转运体 ）缺失l海马的NMDA受体数目减少- NMDA受体功能降低lA

7、的病理改变和谷氨酸的兴奋性毒性作用,降低的信噪比，损伤认知功能l大脑皮层和海马的信号传递功能降低13谷氨酸能锥体神经元谷氨酸能锥体神经元星形胶质细胞星形胶质细胞谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶突触后锥体神经元突触后锥体神经元低背景噪音低背景噪音信号改善信号改善Ca2+美金刚治疗美金刚治疗AD， 重建信噪比重建信噪比ATPVGluT谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺NMDA 受体受体美金刚美金刚 谷氨酸谷氨酸/谷氨酰胺转运体谷氨酰胺转运体高背景噪音高背景噪音Ca2+Ca2+14美金刚可以恢复美金刚可以恢复LTPStimulation (100 Hz)Frankiewicz & Parsons 1999Time

8、(mins)02040608080100120140160180% control EPSP amplitudeControl LTP(+)MK-801 fails to restore LTPLack of LTP after Mg2+ removalMemantine restores completely LTP15与其他与其他 NMDA拮抗剂的区别拮抗剂的区别-70mV -50mV -20mV Mg2+易倍申易倍申(+)-MK-801生理性Mg2+ 阻断中亲和度拮抗剂易倍申高亲和度拮抗剂PCP, (+)-MK-801能量剥夺能量剥夺突触活性突触活性静息状态静息状态16易倍申易倍申 (

9、(美金刚美金刚) )l易倍申是一个中等亲和力，易倍申是一个中等亲和力，非竞争性的非竞争性的NMDA受体受体拮抗剂拮抗剂l在病理条件下在病理条件下阻断阻断NMDA受体受体，但允许生理激活，但允许生理激活 可以恢复 LTP ，使学习记忆正常进行 降低背景噪音，改善信噪比 防止Ca2+ 过度内流，保护神经元l易倍申是目前治疗易倍申是目前治疗阿尔茨海默病的阿尔茨海默病的一类一类新药，在新药，在NMDA 拮抗剂中，拮抗剂中，是目前是目前第一个也是唯一第一个也是唯一的治疗中重度的治疗中重度AD的药物的药物Parsons et al, Neuropharmacology 1999; 38: 735-767;

10、 Parsons et al, Neuropharmacology 2007; 53: 699-723易倍申 使中重度AD患者全面获益 治疗中度至重度AD (MMSE 20) 荟萃分析 Evidence-based186个安慰剂对照、持续个安慰剂对照、持续6个月、门诊个月、门诊AD 患者的美金刚患者的美金刚III期临床试验期临床试验SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI403PBO: 201MEM: 20324-week/DB, PBO-controlled in patients already receiving donepezil514 (10.0)Tariot(MD-02

11、)SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI350PBO: 172MEM: 17824-week/DB, PBO-controlled514 (10.1)MD-01(Forest, Clinical trial registry)SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI252PBO: 126MEM: 12628-week/DB, PBO-controlled314 (7.7)Reisberg(MRZ-9605)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI433PBO: 216MEM: 21724-week/DB, PBO-controlled in pa

12、tients already receiving donepezil, rivastigmine, or galantamine1022 (16.9)MD-12(Forest, Clinical trial registry)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI470PBO: 152MEM: 31824-week/DB, PBO-controlled1123 (18.7)Bakchine(99679)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI403PBO: 202MEM: 20124-week/DB, PBO-controlled1022 (17.

13、3)Peskind (MD-10)主要疗效指标主要疗效指标治疗患者数治疗患者数 持续时间持续时间/设计设计MMSE评分范围评分范围 (均值均值)作者作者/研究号研究号19美金刚治疗中度至重度美金刚治疗中度至重度AD (MMSE 20) 荟萃分析显示荟萃分析显示在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善0.030.01-0.12 -0.22, -0.01-0.13 -0.22, -0.03790:670909:811NPIOCLOCF行为行为0.00070.002-0.18 -0.08, -0.28-0.15 -0.06, -0.25

14、791:670933:842ADCS-ADL23/19OC LOCF功能功能0.00010.0001-0.22 -0.11, -0.32-0.20 -0.11, -0.30789:669930:838CIBIC-PlusOC LOCF总体总体0.000010.00001-0.26 -0.16, -0.37-0.28 -0.18, -0.37778:664932:845ADAS-Cog/SIBOC LOCF认知认知P-valueStandardised effect size 95% CINMEM:PBO 评分评分主要指标主要指标Dementia and Geriatric Cognitive

15、Disorders 2007；24：20-2720认知指标的荟萃分析认知指标的荟萃分析 ( (MMSE20, OC)MMSE20, OC) MRZ-9605MD-0299679MD-10MD-12MD-01TotalADAS-Cog/SIB, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 ADp0.00001Favours placeboFavours memantineSMD=standardised mean difference; CI=confidence intervalDementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-2721

16、总体指标的荟萃分析总体指标的荟萃分析 ( (MMSE20,OC)MMSE20,OC) MRZ-9605MD-10MD-01MD-0299679MD-12TotalCIBIC-Plus, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 ADp0.0001安慰剂优势安慰剂优势美金刚优势美金刚优势SMD=standardised mean difference; 标准化均数差值CI=confidence interval可信区间Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-2722日常功能指标的荟萃分析日常功能指标的荟萃分析 （MMSE20,

17、OCMMSE20,OC）MRZ-9605MD-02MD-10MD-0199679MD-12TotalADCS-ADL23/19, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 ADp=0.0007安慰剂优势安慰剂优势美金刚优势美金刚优势SMD=standardised mean difference; 标准化均数差值CI=confidence interval可信区间Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-2723精神精神行行为为指指标标的的荟荟萃分析萃分析(MMSE 20(MMSE 20, OC, OC) )MD-02MD-0

18、1MRZ-9605MD-10MD-12Lu-99679Totalp=0.03NPI, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 ADSMD=standardised mean difference;标准化均数差值CI=confidence interval可信区间安慰剂优势安慰剂优势美金刚优势美金刚优势Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27246项研究的荟萃分析总结项研究的荟萃分析总结 (MMSE20)l对中度至重度的对中度至重度的AD患者患者(MMSE 20)来说来说, 统计显示统计显示美金刚对美金刚对总体、认知、功

19、能和和行为指标具有显著指标具有显著改善作用改善作用易倍申有效控制痴呆症状对特殊症状的作用更能反映真实的临床体验, 使帮助医生及照料者锁定目标治疗结果26l痴呆各项的总体评分可以作为评价药物治疗AD的整体利益的指标l但对各单项症状治疗的评估更能明确一种药物区别于其他治疗方法的特点以及对AD治疗的特殊意义l了解药物对特殊症状的作用能帮助医生和照料者在真实的医疗实践中更好地锁定目标达到预期的治疗结果对治疗对治疗AD特殊症状进行评估的意义特殊症状进行评估的意义27最令看护者严重困扰的AD症状（欧洲五国调研结果）最令看护者最令看护者困扰的症状困扰的症状:行为行为激越激越/攻击性攻击性个性改变个性改变易激

20、惹易激惹漫游漫游/坐立不安坐立不安抑郁抑郁日常生活能力日常生活能力淋浴淋浴/洗澡洗澡独处独处大小便大小便找物品找物品正常睡眠正常睡眠认知认知记忆记忆/混乱混乱专心专心/关注关注定向定向认人认人沟通沟通交谈交谈语言理解语言理解说话说话写写/读读Georges. Poster at EFNS 2006; Alzheimer Europe, 200628Mecocci et al. Poster presented at EFNS 2005易倍申突出改善 语言、记忆、定向力等认知症状SIB 单项分析单项分析 24/28周周 (OC)恶化恶化改善改善*p0.05; *p0.01; *p0.001* 美

21、金刚美金刚 安慰剂安慰剂三项中度至重度研究的汇总分析三项中度至重度研究的汇总分析29易倍申显著提高易倍申显著提高生活自理 能力能力三项中度至重度研究的汇总分析三项中度至重度研究的汇总分析-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10LS Mean Change from Baseline (SE)下降进进食食行走行走上上厕厕所所洗洗澡澡打扮打扮 穿衣穿衣打打电话电话看看电视电视 交交谈谈洗碗洗碗发现个人发现个人物品物品 饮饮料料 处处理理垃圾垃圾 外出走外出走动动独处独处洗手洗手关龙头关龙头 关灯关灯 开灯开灯与基线相比，与基线相比， 所有患者所有患者ADCS-ADL19 子项目的变化子项

22、目的变化 (LOCF)*美金刚美金刚 20 mg/day 安慰剂安慰剂*p0.05; *p0.01Winblad et al. Poster presented at EFNS 200530Doody et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2004美金刚改善重度美金刚改善重度AD患者的日常功能患者的日常功能(护理中心护理中心) D-test 单项分析（单项分析（9403-Winblad, OC） D-test 单项改善的单项改善的AD患者比率患者比率, p0.05 MMSE 100102030405060美金刚美金刚安慰剂安慰剂能够吃饭能够吃饭能够喝水能够喝水能够

23、使用厕所能够使用厕所能够站立能够站立能够移动能够移动能够穿衣能够穿衣改善比率改善比率 (%)31美金刚治疗患者美金刚治疗患者28周后周后可可3倍提高倍提高AD患者的独立患者的独立性性 Odds Ratio = 3.03 ； 95% CI = 1.38 ，6.66照料者的看护时间每月减照料者的看护时间每月减少少52小时小时Odds Ratio(比值比比值比)：3.03易倍申增强患者的易倍申增强患者的独立生活能力能力明显减少照料者看护的时间明显减少照料者看护的时间P=0.006Rive et al. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19 (5): 458464; Wi

24、mo, et al. Pharmacoeconomics 2003; 21 (5): 32734032l易倍申对于中重度易倍申对于中重度AD患者的患者的特殊症状特殊症状改善包括改善包括 认知：认知：语言、记忆、定向力、应用能力和视空间感语言、记忆、定向力、应用能力和视空间感 功能：功能：基本能力（自理能力、个人卫生）基本能力（自理能力、个人卫生） 复杂活动（交谈、看电视、包括爱好）复杂活动（交谈、看电视、包括爱好） 易倍申对易倍申对AD患者认知、功能特殊症状患者认知、功能特殊症状疗效的小结疗效的小结易倍申 - 管理AD的精神行为症状34内容内容lAD患者行为问题的概述患者行为问题的概述l病因病

25、因l药物治疗药物治疗35内容内容lAD患者行为问题的概述患者行为问题的概述l病因l药物治疗36精神症状精神症状幻觉妄想错认情感症状情感症状抑郁淡漠欣快焦虑脱抑制行为症状行为症状异常行为易激惹攻击性激越睡眠紊乱刻板症口部探索进食紊乱性欲亢进AD的神经精神症状的神经精神症状37AD不同阶段神经精神症状的发生率不同阶段神经精神症状的发生率 1Mega et al, Neurology 1996; 46 (1): 130135; 2Gauthier et al, Int Psychogeriatr 2002; 14 (4): 38940492%85%84%62%54%54%31%31%8%8%淡漠淡漠

26、 激越激越异常行为异常行为 抑郁抑郁焦虑易激惹妄想脱抑制幻觉欣快47% 47% 12%12%24%35% 12%35%12%18%轻度轻度167%45%53%52%49%35%37%22%24%8%中度中度2重度重度1随着随着AD病情进展神经精神症状的发生率明显增高病情进展神经精神症状的发生率明显增高38精神行为症状对精神行为症状对AD患者照料者的生活有很大影响患者照料者的生活有很大影响精神行为症状是AD患者和照料者最难处理的问题l激越/攻击等行为症状是令照料者最苦恼的症状，也是把患者送到看护中心决定性因素l30%的AD患者被精神症状严重严重困扰、折磨l精神症状的困扰是和AD患者病情的严重程度

27、、精神症状的发生率密切相关l看护者出现抑郁与AD患者的精神症状有关，尤其长期照顾有精神症状的患者的看护者更容易出现抑郁Donaldson et al, 1997; Ballard et al, 199939内容内容lAD患者行为问题的概述患者行为问题的概述l病因病因l药物治疗药物治疗401、基因、基因2、神经递质的变化、神经递质的变化3、神经病理性损害、神经病理性损害神经精神症状的病因神经精神症状的病因多种病原学因素多种病原学因素神经生理神经生理心理心理发病前人格发病前人格对压力的反应对压力的反应环境改变环境改变看护者因素看护者因素社会因素社会因素Lawlor BA. Int Psychoge

28、riatr 1996; 8 (Suppl. 3): 259261 1、如如ApoE 等等2、主要神经递主要神经递质：质： Ach 、谷谷氨酸氨酸3、神经纤维缠神经纤维缠结（结（NFTs）41遗传因素与遗传因素与AD病理变化病理变化 从从19871987年至今已发现年至今已发现4 4个与个与ADAD基因相关的染色体，即第基因相关的染色体，即第2121，1919，1414和和1 1号染色体。号染色体。l 1 1号、号、1414号染色体编码的蛋白质为早老蛋白（号染色体编码的蛋白质为早老蛋白（PS-2PS-2，PS-1PS-1），），它它参与老年斑和神经纤维缠结的形成，参与老年斑和神经纤维缠结的形成，

29、l2121号染色体编码的蛋白质为号染色体编码的蛋白质为 淀粉样前体蛋白（淀粉样前体蛋白（ APP APP），），它参与它参与老年斑的形成，从而促进老年性痴呆的病理损伤。老年斑的形成，从而促进老年性痴呆的病理损伤。l 1919号染色体编码的蛋白质为载脂蛋白号染色体编码的蛋白质为载脂蛋白E(E(ApoE),ApoE),ApoE4ApoE4可加速可加速 淀粉淀粉样蛋白的沉积及样蛋白的沉积及tautau蛋白过度磷酸化。蛋白过度磷酸化。l1717号染色体编码的蛋白质为号染色体编码的蛋白质为tautau蛋白，其过度磷酸化可导致神经纤蛋白，其过度磷酸化可导致神经纤维缠结的形成。维缠结的形成。42神经递质神经

30、递质对对AD神经精神症状的影响神经精神症状的影响l胆碱能系统有精神症状的AD患者M（毒蕈碱）受体 数量增多1乙酰胆碱转移酶的水平降低2l其他神经递质对BPSD患者的影响5-HT去甲肾上腺素谷氨酸谷氨酸1Lai et al, Neurology 2001; 57: 805-811;2Minger et al, Neurology 2000; 55: 1460-146743淡漠症状与胆碱能系统有关淡漠症状与胆碱能系统有关l内侧前额叶、扣带皮层前部和前颞叶边缘区域的损伤结果会出现淡漠1l这些区域的胆碱能神经支配和神经标记的水平降低2l局部血流量到内侧额叶皮质31Damasio et al, Arch

31、 Neurol 1983; 40 (12): 715719; 2Cummings & Kaufer, Neurology 1996; 47 (4): 876883; 3Craig et al, Arch Neurol 1996; 53 (11): 11161120丘脑丘脑44淡漠病人的表现淡漠病人的表现喂喂, 请告诉医生快来请告诉医生快来,我的丈夫我的丈夫已经失去了讨论问题的兴趣已经失去了讨论问题的兴趣45无激越症状患者无激越症状患者有激越症状患者有激越症状患者Tekin et al, Ann Neurol 2001; 49: 355361神经纤维缠结神经纤维缠结（ NFTs）的密度与激越症状

32、的有关的密度与激越症状的有关NFTs密度高密度高46Tekin et al, Annals of Neurology 2001; 49: 355-361神经纤维缠结（神经纤维缠结（NFTs）的数量越多与的数量越多与AD患患者激越症状者激越症状（NPI评分）评分）越严重越严重左眶额叶左眶额叶左扣带左扣带神经纤维缠结的密度神经纤维缠结的密度NPI 激越评分激越评分47纤维缠结的形成纤维缠结的形成: Tau蛋白的过度磷酸化蛋白的过度磷酸化pppppppppppPP2AGSK-3(活性活性)GSK-3(失活失活)PP2A=蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 2A; GSK-3=糖原合成激酶糖原合成激酶-3ppppp

33、ppppppp48内容内容lAD患者行为问题的概述患者行为问题的概述l病因病因l药物治疗药物治疗49AD患者神经精神症状的药物治疗患者神经精神症状的药物治疗- 针对神经递质的变化针对神经递质的变化l抗精神药物治疗抗精神药物治疗l抗痴呆药物治疗抗痴呆药物治疗 胆碱酯酶抑制剂 美金刚50AD患者神经精神症状的药物治疗患者神经精神症状的药物治疗- 针对神经递质的变化针对神经递质的变化l抗精神药物治疗抗精神药物治疗l抗痴呆药物治疗抗痴呆药物治疗 胆碱酯酶抑制剂 美金刚51非典型抗精神病药物的疗效非典型抗精神病药物的疗效CATIE-AD 研究设计研究设计l一项双盲、安慰剂对照研究，评价非典型抗精神病药物

34、对AD精神行为症状的疗效：421例伴有精神、激越和攻击性症状的门诊AD患者l患者随机分配到 奥氮平 (平均剂量 5.5 mg/天), 喹硫平 (平均剂量 56.5 mg/天), 利培酮 (平均剂量1.0 mg/天) 或安慰剂组l疗效评估：1、从研究开始到中止治疗时持续用药的时间2、从12周开始CGI-C 评分改善的患者比率（总体病情）Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 1525153852中止治疗的原因中止治疗的原因奥氮平奥氮平(N=99)喹硫平喹硫平(N=94)利培酮利培酮(N=84)安慰剂安慰剂(N=139)P 值值 (overal

35、l comparison)所有原因所有原因, n (%)79 (80)77 (82)65 (77)118 (85) 50%的患者因副反应停止的患者因副反应停止试验时的持续治疗时间试验时的持续治疗时间* (周周) 8.15.37.48.00.52无疗效无疗效, 退出治疗退出治疗n (%)39 (39)50 (53)37 (44) 97 (90) 50%的患者因无临床疗效的患者因无临床疗效而停止试验时的持续治疗时而停止试验时的持续治疗时间间* (周周) 22.19.126.79.00.002因不耐受、副反应、死亡的因不耐受、副反应、死亡的患者比率患者比率, n (%)24 (24)15 (16)1

36、5 (18)7 (5)0.001 50%的患者因不耐受、副的患者因不耐受、副反应、死亡而停止试验时的反应、死亡而停止试验时的持续治疗时间持续治疗时间* (周周) 13.729.420.1#0.009非典型抗精神病药物的疗效、副反应评价非典型抗精神病药物的疗效、副反应评价 CATIE-AD 无效、副反应到中止用药所维持的治疗时间无效、副反应到中止用药所维持的治疗时间#Could not be estimated because there were too few events; Hazard ratios are based on proportional-hazards regression

37、 model; *KM=KaplanMeier estimateSchneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538疗疗 效效副副 反反 应应53非典型抗精神病药物的疗效评价非典型抗精神病药物的疗效评价 CATIE-AD CGI-C评分的改善无统计学差异评分的改善无统计学差异 （总体病情）（总体病情）05101520253035奥氮平奥氮平喹硫平喹硫平利培酮利培酮安慰剂安慰剂患者患者CGI-C 评分改善比率评分改善比率 (%)32%29%26%21%Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 35

38、5: 15251538 总体总体 P=0.22P=0.05P=0.37P=0.2154非典型抗精神病药物的疗效、安全性小结非典型抗精神病药物的疗效、安全性小结 CATIE-AD l疗效： 因无临床疗效中止用药的维持治疗时间，抗精神病药组优于安慰剂组 (p=0.002) CGI-C评分与安慰剂组比较无统计学差异 (p=0.22)，总体病情l安全性 因不能耐受的副反应而中止用药的维持治疗时间安慰剂组优于抗精神病药 (p=0.009) 因不能耐受的副反应或死亡的比率，安慰剂组明显低于抗精神病药组 （P=0.001）Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 3

39、55: 1525153855用抗精神药物用抗精神药物 (N=17)没用抗精神药物没用抗精神药物(N=23)PD的年限的年限4.8 SE 1.84.4 SE 0.8年龄年龄78.5 SE 1.878.0 SE 1.1女性女性65%48%MMSE13.6 SE 1.715.3 SE 1.5痴呆的年限痴呆的年限3.2 SE 0.72.8 SE 0.4VH65%71%妄想妄想65%71%额叶的缠结密度额叶的缠结密度*0.42 SE 0.23 0.09 SE 0.05*超越内嗅带皮层的超越内嗅带皮层的缠结密度缠结密度*5.6 SE 1.6 3.4 SE 0.6*抗精神病药物对大脑的损害抗精神病药物对大脑

40、的损害: 神经纤维缠结（神经纤维缠结（NFTs）的数量增多的数量增多Ballard et al. Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20: 87287556专业药物评价机构、专业药物评价机构、FDA提出警告：提出警告：l17个使用抗精神病药物治疗AD的荟萃分析显示： 抗精神药物增加患者的死亡率1.7倍Schneider et al, JAMA 2005 ；Wang et al, NEJM 2005 l药物评价机构早已出版了关于非典型抗精神病药（包括奥氮平、利培酮）治疗老年的痴呆患者的精神行为时，会增加其中风的危险和死亡率 2004: European Agency

41、for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)2005: US Food and Drug Administration (FDA) 抗精神病药物增加了抗精神病药物增加了AD患者的死亡率患者的死亡率反对使用抗精神病药物治疗年龄偏大的痴呆患者反对使用抗精神病药物治疗年龄偏大的痴呆患者57抗精神病药物治疗行为症状小结抗精神病药物治疗行为症状小结l抗精神病药物对AD的精神行为症状有一定疗效l但荟萃分析显示，抗精神病药物增加了患者中风的危险和死亡率、更加速认知的衰退l病理研究表明，使用抗精神病药物，患者大脑的神经纤维缠结 （NFTs）的密度增加l建议建议

42、： 使用非典型抗精神病药物产生的不良反应抵消了其对精神、激越、攻击性行为的疗效，需要权衡利弊，慎重抉择恰当的治疗方法：短期、小剂量Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 1525153858AD患者神经精神症状的药物治疗患者神经精神症状的药物治疗l精神药物治疗l抗痴呆药物治疗 胆碱酯酶抑制剂 美金刚59多奈哌齐对多奈哌齐对NPI单项的情感症状的有所改善单项的情感症状的有所改善 (MMSE 511)Feldman et al, Int J Ger Psych 2005; 20 (6): 559569 改善改善恶化恶化p=0.0348p=0.0

43、380p=0.0116焦虑焦虑欣快欣快淡漠淡漠脱抑制脱抑制易激惹易激惹/不稳定不稳定异常行为异常行为夜间行为夜间行为食欲食欲/进食进食妄想妄想幻觉幻觉激越激越/攻击攻击抑郁抑郁/烦躁不安烦躁不安-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.0相对基线相对基线LS的均值改变的均值改变 24周周 (LOCF)多奈哌齐多奈哌齐 (n=72)安慰剂安慰剂 (n=73)60多奈哌齐对行为症状无效：多奈哌齐对行为症状无效：NPI评分评分 Winblad et al. Lancet 2006临床改善临床改善临床恶化临床恶化3个月个月完成病例数完成病例数6个月个月完成病例数完成病例数多奈哌齐多奈哌齐 (n=

44、109)安慰剂安慰剂 (n=107)相对基线相对基线LS的均值改变的均值改变 多奈哌齐多奈哌齐 安慰剂安慰剂 P=0.0096个月个月修正的意向治疗修正的意向治疗患者群患者群 ( ITT)61多奈哌齐对激越症状无效：多奈哌齐对激越症状无效：CMAI评分评分CMAI：Cohen-Mansfield Agitation Inventory - 对激越症状评估问卷对激越症状评估问卷N ENGL J MED 357;14 Oct.,2007P=0.94CMAI (总分总分) 多奈哌齐多奈哌齐 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂多奈哌齐多奈哌齐患者数目患者数目周周62既往的药物不能满足临床对神经精神症既往的药物

45、不能满足临床对神经精神症状治疗的需要状治疗的需要l易激惹、激越、攻击症状是AD常见的精神行为症状lAD患者的行为症状会对看护者产生负面影响，而且是把AD患者送到看护中心的重要原因 l对抗精神病药的质疑：安全性、加重神经纤维缠结的病理损害l胆碱酯酶抑制剂只能治疗AD初期出现的情感症状（淡漠、抑郁、焦虑）63AD患者神经精神症状的药物治疗患者神经精神症状的药物治疗l精神药物治疗l抗痴呆药物治疗 胆碱酯酶抑制剂 美金刚美金刚：第一个治疗中重度AD 的NMDA受体拮抗剂能满足临床对能满足临床对 症状治疗的需要吗症状治疗的需要吗 ？65美金刚对精神行为症状的疗效美金刚对精神行为症状的疗效6个中到重度的个

46、中到重度的AD患者患者RCT研究的汇总分析研究的汇总分析: l美金刚可以有效改善精神行为症状 (p=0.01 ，MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073个中到重度个中到重度AD，对在基线时有行为症状患者（对在基线时有行为症状患者（BDP）RCT研究的汇总分析研究的汇总分析: lBDP (behaviourally disturbed population )l在3个研究入选的患者中，有60%的患者有行为症状（BDP）。l美金刚从第12周开始有效改善NPI评分Winblad et al.Poster present at EFN

47、S 2006, 66美金刚对精神行为症状的疗效美金刚对精神行为症状的疗效6个中到重度的个中到重度的AD患者患者RCT研究的汇总分析研究的汇总分析: l美金刚可以有效改善精神行为症状 (p=0.01 ，MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073个中到重度个中到重度AD，对在基线时有行为症状患者（对在基线时有行为症状患者（BDP）RCT研究的汇总分析研究的汇总分析: lBDP (behaviourally disturbed population )l在3个研究入选的患者中，有60%的患者有行为症状（BDP）。l美金刚从第12周开始

48、有效改善NPI评分Winblad et al.Poster present at EFNS 2006, 67汇总研究显示美金刚对行为症状有显著疗效6个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总（MMSE 20), NPI, 访谈访谈 中重度中重度AD (MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007LS 相对基线的平均变化相对基线的平均变化 ( SE)-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.0024681012141618202224262830美金刚美金刚安慰剂安慰剂p=0.001p=0.008p=0.0

49、3524/28周周LOCF治疗周数治疗周数改善改善恶化恶化68汇总研究显示美金刚对妄想、激越/攻击、易激惹的行为症状有显著疗效6个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总（MMSE 20),Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007*p0.01; *p0.001; D Dp=0.10-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.60* 易倍申易倍申 20 mg/天天 安慰剂安慰剂24/2824/28周时，与基线相比，周时，与基线相比，LS LS 均值的改变均值的改变 ( (LOCF)LOCF)D D改善改善恶化恶化*NPI

50、 单项分析单项分析 (LOCF)69美金刚对精神行为症状的疗效美金刚对精神行为症状的疗效6个中到重度的个中到重度的AD患者患者RCT研究的汇总分析研究的汇总分析: l美金刚可以有效改善精神行为症状 (p=0.01 ，MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073个中到重度个中到重度AD，对在基线时有行为症状患者（对在基线时有行为症状患者（BDP）RCT研究的汇总分析研究的汇总分析: lBDP (behaviourally disturbed population )l在3个研究入选的患者中，有60%的患者有行为症状（BDP）。l美金