第二十六章 呼吸道病毒.doc

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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流第二十六章 呼吸道病毒.精品文档.第二十四章 呼吸道病毒呼吸道病毒一词并非是病毒分类学上的名称，而是指主要以呼吸道为侵入门户，首先在呼吸道粘膜上皮细胞中增殖引起呼吸道以及全身感染，造成呼吸道及其他器官损害的病毒的总称。临床上的急性呼吸感染中有9095%是由这群毒引起的；主要的呼吸道病毒见表：表24-1 常见呼吸道病毒科病毒种、型所致主要疾病正粘病毒科 副粘病毒科披膜病毒科小RNA病毒科呼肠孤病毒科腺病毒科疱疹病毒科 流感病毒（甲、乙、丙）流行感冒 副流感病毒（1，2，3，4，5型）呼吸道合胞病毒、麻疹病毒腮腺淡病毒风疹病毒鼻病毒、柯萨奇病毒和

2、埃可病毒的部分型别冠状病毒呼肠孤病毒（1，2，3，4型）腺病毒（3，4，7，14，21型）人疱疹病毒巨细胞病毒 流行性感冒 普通感冒，小儿支气管炎细支气管炎、肺炎、麻疹流行性腮腺炎小儿风疹、先天畸形普通感冒，支气管炎普通感冒，上呼吸道感染流行性腹泻支气管炎、肺炎、结膜炎、扁桃腺炎口唇疱疹、宫颈炎传染性单核细胞增多症 第一节 正粘病毒粘病毒（Orthomyxovirus） 是指对人或某些动物红细胞表面的粘蛋白有亲和性的病毒，正、副粘病毒的分别以其核酸是否分节段为标准，分节段者为正粘病毒，不分节段者为副粘病毒；其实正粘病毒只有流行性感冒病毒 (Influenza virus)一个种。流行性感冒病毒

3、流行性感冒病毒简称流感病毒，是引起流感的病原体，流感是一种上呼吸道急性传染病，它传染性强、传播快、潜伏期短、发病率高。已引起数次世界性大流行，仅19181919年的世界大流行，死亡人数就达2000万，对人类的生命健康危害极大。一、生物学性状（一）形态与结构流感病毒具有多形态，有的呈丝状、有的呈杆状，但一般为球形，病毒的直径为80120nm，内有一直径约为70nm 的电子致密核心，其实就是病毒的核衣壳。丝状体长短不一，长度有时可达4000nm，直径与球形病毒相同。流感病毒的结构主要包括内部的核心（即核衣壳）和外面的包膜（即病毒囊膜）两部分。1核心（核衣壳） 流感病毒核心在电子显微镜下呈电子致密的

4、核心，由核蛋白卷曲旋包绕螺旋形RNA组成，其核酸为单股负链RNA，分子量为5.9-6.3106道尔顿,分节段。甲、乙型流感病毒为8个节段，丙型为7个节段，每一个节段就是一个基因，决定流感病毒的遗传特性，其基因组分节段的特点使本病毒具有高频率基因重配，容易发生变异。流感病毒RNA外包绕的蛋白质中，三种分子量较大的蛋白P1、P2、P3均为RNA多聚酶，与RNA的转录有关，其他均为核蛋白。核蛋白的抗原稳定，很少发生变异，具有型特异性。根据核蛋白抗原性的不同，可把感染人的流感病毒分为甲、乙、丙三型。2病毒囊膜 流感病毒囊膜由内向外，可分为内膜蛋白、类脂和糖蛋白三层。内膜蛋白（M蛋白）是包围在病毒核心外

5、的一层膜六结构，介于核蛋白与脂质双层膜之间，与组成脂质双层膜的类脂紧密结合，在维持病毒形状与完整性上起重要作用。类脂层是脂质双层结构，它来自宿主细胞膜或核膜，其中镶嵌的两种糖蛋白向外突出脂质双层形成刺突，构成了流感病毒囊膜的第三层一糖蛋白层。糖蛋白层由两种糖蛋白刺突组成，一种是神经氨酸酶（Neuraminidase NA），一种是血凝素 (Hemagglutinin HA)。神经氨酸酶是由4条相同的糖基化多肽所组成的蘑菇状四聚体，具有酶活性，可水解宿主细胞表面糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，有利于成熟病毒的释放（抗神经氨酸酶抗体能抑制病毒从细胞释放，但没有中和作用）；神经氨酸酶的抗原结构较易发生

6、变异，它是流感病毒亚型的划分依据之一。血凝素：是由3条糖基化多肽分子以非共价形式聚合而成的三聚体，其C末端有一疏水区插入病毒囊膜的双层脂质膜中，是HA与病毒囊膜的结合部位。N末端有一疏水区，具有膜融合活性，对病毒侵入宿主细胞是必须的。HA能与多种动物（如鸡、豚鼠）和人的红细胞表面的糖蛋白受体相结合，引起红细胞凝集，我们把这种现象叫血凝。若在病毒与细胞混合前先加抗血凝素抗体，使该抗体首先与病毒血凝素结合，当再加入红细胞时，由于病毒血凝集上结合的抗体的阻断作用，血凝素就不能再与红细胞上的受体结合，红细胞就不出现凝集，这种现象我们称为血凝抑制。血凝和血凝抑制，是病毒学研究常用的检测指标。血凝集是流感

7、病毒的主要中和抗原，其抗原性最易发生变异。它是流感病毒亚型划分的另一依据。（二）分型、变异与流行按核蛋白的可溶性补体结合抗原的不同，流感病毒被分为甲（A）、乙（B）和丙（C）三型；各型流感病毒又根据其表面血凝素及神经氨酸酶抗原性的不同再分为若干亚型。从世界上过去流感流行的资料分析，认为乙型和丙型流感病毒抗原性比较稳定；甲型的表面抗原HA、HA最易变异，二者可同时变异，也可分别发生。自1934年分离出甲型流感病毒以来，已发生多次世界性的大流行（见表24-2）以及大流行间期的小流行。其流行规模的大小，主要取决于病毒表面抗原变异幅度大小；幅度小，属于量变称抗原漂移（Antigen drift），是核

8、酸序列的点突变，致使HA或HA抗原决定簇发生某些改变，并在免疫人群中被选择出来，可引起中小流行。若变异幅度大，即新毒株的HA和/或NA完全与前次流行株失去联系，形成新的亚型，系质变称抗原转(Antigenic shift)，是由核酸序列不断的突变积累或外来基因片断重组所致。这种抗原性的转变使人群原有的特异性免疫力失效，因此可以引起大规模甚至世界性的流感流行。表24-2 甲型流感病毒在不同年代的表现抗原变化流行年代 病毒亚型 病毒株名 H抗原 N抗原 1934194619461957195719681968年以后1977 甲型（原甲型）甲1型（亚甲型）甲2型（亚洲甲型）甲3型（香港甲型）甲1型（

9、亚甲型） A/PR/8/34A/FM/1/47A/Singapore/1/57A/Hong Kong/1/68A/USSR/90/77 H0H1H2H3H1 N1N1N2N2N1 (三)培养特性流感病毒在鸡胚中生长良好，一般初次分离应先接种羊膜腔中传代适应后方接种尿囊腔。病毒在鸡胚中并不引起明显病变。用血凝试验可判断羊水或与尿囊液中有无病毒生长。人流感病毒能感染多种动物，但只有雪貂的表现类似人类流感。另外，甲、乙型流感在原代人胚肾、猴肾等组织细胞中也能生长。（四）抵抗力流感病毒抵抗力较弱，不耐热，5630分钟即被灭活，室温下感染性很快消失；对干燥、日光、紫外线及乙醚、甲醛等敏感；酸性条件下更易

10、灭活，但在-70或冷冻干燥后活性可长期保存。二、致病性与免疫性流感病毒经过飞沫传播，侵入呼吸道，通过其HA吸附于呼吸道粘膜上皮细胞膜上的HA受体上，然后浸入这些细胞进行增殖。经12天的潜伏期，感染者即可出现流感症状。病毒在呼吸道粘膜上皮细胞内增殖，造成这些细胞变性，坏死脱落，粘膜充血水肿，腺体分泌增加；出现喷嚏、鼻塞、咳嗽等症状。病毒在上皮细胞内复制，很少入血，但可释放内毒素样物质入血，引起全身中毒症状：发热、头痛、全身酸痛、疲乏无力、白细胞数下降等。流感病毒感染一般数日内自愈，但幼儿或年老体弱病人易继发细菌感染，如合并肺炎等，病死率高。病后对同型病毒有免疫力，可维持12年，主要为分泌型lgA

11、 和血清中和抗体 lgM、lgG共同的作用；这些抗体有两类：一是抗病毒血凝素抗体，能阻止病毒侵入易感细胞，在抗感染中起重要作用，另一类是抗神经氨酸酶抗体，能少细胞排毒和病毒扩散。此外CTL可杀伤流感病毒感染细胞，在促进受染机体的康复方面也起重要作用。三、病毒学诊断（一）病毒分离与鉴定 采取发病初期（发病3天）病人鼻咽洗液或含漱液，加青、链霉素杀菌后，接种于鸡胚羊膜腔内及尿囊腔中，35孵育24日，取羊水、尿囊液做血凝试验，检查有无病毒增殖。若试验为阴性，需在鸡胚中盲目传代三次后再试验。若血凝试验为阳性，可用已知流感病毒各型特异性抗体与新分离病毒进行血凝抑制试验，鉴定型别。（二）血清学试验 取病人

12、急性期（发病3日内）和恢复期（发病24周）双份血清，同样与已知各亚型流感病毒进行血凝抑制试验或其他试验。恢复期血清的抗体效价是急性期的4倍或4倍以上，具有协助诊断意义。免疫荧光技术直接检测鼻分泌物中病毒抗原，能够达到快速诊断的目的。四、防治原则流感病毒传染性强，播散迅速，在易感人群中易形成大流行，故做好预防是必要的。流行期间应尽量避免人群聚集，公共场所如剧院、宿舍应常通风换气，必要时空气消毒：常用乳酸，100m3空间用 24ml乳酸溶于10倍水中加热薰蒸，无乳酸时用食醋亦可。流感疫苗有灭活疫苗和减毒活疫苗 ，但因流感病毒抗原易变，及时掌握变异动态及选育毒株使制成的疫苗抗原性与流行株相同或近似极

13、为重要。治疗尚无特效方法，金刚烷胺对甲型流感病毒复制有抑制作用，在预防和治疗上有一定效果，但此药能引起中枢神经症状和耐药毒株出现未被广泛使用。目前主要是对症治疗及预防继发细菌感染。中药：金银花、板兰根、大青叶等在减轻症状缩短病程方面有一定效果。第二节 副粘病毒副粘病毒（Paramyxovirus）是一群核酸不分节的粘病毒，主要包括呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒等，这些病毒的共性及其与正粘病毒的区别见表24-3。表24-3 正粘病毒与副粘病毒的区别生物学性状正粘病毒副粘病毒形态和大小（nm）核酸类型核衣壳形成部位血凝素神经氨酸酶溶血作用融细胞作用包涵体形成鸡胚中生成 多形性80

14、120 单股负链RNA，分节段细胞核内有有无无无良好 多形性150300 单股负链RNA、不分节段细胞浆内有多数没有有有浆内多数不佳 呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒（Respiratorysyncytical virus） 于1956年首次在伴有感冒症状的猩猩体内分离到，并命名为“猩猩感冒因子（CCA）”。次年 Chanock等人从两个患呼吸道疾病婴儿的鼻、咽分泌物中分离到与CCA抗原一致的病毒；根据该病毒在组织培养中的细胞融合病变特征命名为呼吸道合胞病毒 (Respiratory Sycytial Virus,RSV)。有人统计，每年4550%住院治疗的婴幼儿毛细支气管炎及25%的婴幼儿肺炎是

15、由RSV直接感染所致，它是婴幼儿呼吸道感染的重要病原。一、生物学性状呼吸道合胞病毒有圆形和丝状两种状态，病毒颗粒直径为150nm ，核酸为单股负链RNA，不分节段，有囊膜，囊膜表面有两种糖蛋白刺突：一种为G蛋白（90K），它能使RSV吸附于宿主细胞上导致感染开始；另一种为F蛋白，该蛋白被宿主蛋白酶切割成F1（48K）和F2（26K）两个片段后才具有活性，能引起病毒囊膜与宿主细胞膜融合，有利于病毒穿入细胞，它可能在RSV感染的免疫病理中起主要作用。在囊膜的内面是内膜蛋白，它非糖基化，称为M蛋白，具有维持病毒体的结构和完整性的作用。该病毒无血凝素和神经氨酸酶，也不具溶血特性，其刺突糖蛋白F（F1+

16、F2）和G蛋白均可刺激机体产生抗体，但F蛋白的抗体较G蛋白的抗体中和作用强；根据F、G抗原性的不同，有人将RSV分成A、B两个亚型。G蛋白的抗原变异性较F蛋白为大，即使在同一亚型内的不同毒株间相互也有差异。RSV对理化因素抵抗力较低，对热不稳定，冰冻融化易被灭活。二、致病性与免疫性RSV经飞沫或直接接触传播，病毒主要在鼻咽上皮细胞中增殖。合胞病毒是5岁以内儿童病毒性肺炎的最主要病原体，也是婴儿猝死的病因之一。RSV引起的细支气管炎多发生在26个月的婴儿，大约占婴儿细支气管炎的60%，其中尤以2月龄婴儿发病率最高，6个月以内婴儿感染RSV易发生重度下呼吸道疾患，一般6月龄以上儿童病变较轻，成人多

17、为再次感染，症状较轻，如同感冒。RSV的致病机理目前尚不清楚。已经证明血清中特异抗体和细胞免疫对防止再感染无作用；相反，抗体和细胞免疫可能还参与了RSV的致病过程，用RSV灭活疫苗接种婴儿的试验结果发现，免疫接种过的婴儿比未免疫者感染RSV时症状更严重。现在一般认为，RSV引起的严重婴幼儿呼吸道感染可能与变态反应有关。防止RSV再感染的主要因素可能是呼吸道分泌型lgA。三、病毒学诊断进行病毒分离为RSV感染最重要的诊断方法，RSV未发现带毒者，分离出病毒即可确诊。采取病人鼻咽棉拭子或咯痰进行病毒分离培养。该病毒不能在鸡胚内增殖，只能在人和猴细胞如Hep-2,Hela等细胞株中培养增殖，约培养2

18、3周才出现细胞界线不清、融合成多核巨细胞等的细胞病变，病毒通过出芽释放。用合胞病毒的免疫血清作中和试验或补体结合试验进行鉴定。尽管病毒分离是确诊的可靠依据，但病毒生长较慢，不能及时诊断。近年来多采用临床快速诊断法：采取患儿咽部脱落细胞，用直接或间接免疫荧光法染色进行检查，检测RSV感染的阳性细胞，阳性符合率可达90%以上。但其检出率受取材部位、细胞数量和咽分泌物的影响。将咽拭子标本先接种于敏感细胞，然后用间接免疫荧光法或免疫酶法检测，可使检出阳性率提高。另外，由于婴幼儿感染RSV后，抗体出现以lgM最早，故可用金黄色葡萄球菌蛋白A（SPA）吸收患儿血清中的lgG后，用ELISA法测定特异性lg

19、M以作早期诊断。四、预防和治疗对RSV的预防，目前仍缺乏特效的办法。用温度敏感的病毒疫苗滴鼻接种儿童，可在局部产生分泌型lgA抗体，目前还在研究试用阶段。麻疹病毒麻疹病毒（Measles virus）是引起麻疹的病原体。麻疹是儿童最常见一种急性呼吸道传染病。临床上以发热、上呼吸道炎症、结膜炎、口腔粘膜斑及全身丘疹为特征。一、生物学性状麻疹病毒的形态与结构大致与流感病毒相似，为球形、丝状等多种形态，直径为140180nm，长者可达270nm ；其结构由内向外分为核衣壳和外面的脂蛋白囊膜两部分，其核衣壳内的核酸为单股负链RNA，不分节段，不易发生重组；其衣壳呈管状螺旋对称结构，囊膜结构与流感病毒相

20、似，囊膜上也有两种糖蛋白剌突：一种称为H蛋白，能凝集猴、狒狒等动物的红细胞；另一种称为F蛋白，具有溶解红细胞及引起细胞融合的活性，可引起多核巨细胞病变。麻疹病毒无神经氨酸酶，该病毒只有一个血清型。除灵长类动物外，一般动物都不易感，在人胚肾、人羊膜细胞及 Hela、Vero 等多种传代细胞中可增殖，出现细胞病变，形成多核巨细胞。本病毒对理化因素抵抗力较低，加热5630分钟和一般消毒剂均易将病毒灭活。二、致病性与免疫性麻疹是一种典型的全身出疹的急性传染病。其传染性强、易感接触后90%以上都发生麻疹，儿童初次感染几乎都发病，传染源是麻疹患儿。患者从潜伏期到出疹期均有传染性。病毒存在于鼻咽和眼分泌物中

21、，通过用具、玩具、飞沫等传播，侵入易感者上呼吸道及周围淋巴结，潜伏期912天（平均10天）。病毒入血形成第一次病毒血症，病人出现发热、咳嗽、眼结膜充血、口腔粘膜斑等前马铃薯期症状，病毒随血流到达单核一巨噬细胞系统内增殖，35天后再次释放入血形成第二次病毒血症，病毒进一步播散至全身皮肤粘膜的毛细血管周围增殖（有时可达中枢神经系统），损伤血管内皮，使全身相继出现红疹。其损伤血管的机理一般认为与、型变态反应有关。若无并发症，数天后红疹消褪，麻疹自然痊愈。年幼体弱的患儿易发细菌感染，引起支气管炎，肺炎和中耳炎等。麻疹是一种急性传染病：感染一般以麻疹病毒从体内完全清除而终止。但极个别患者在患疹数年后会患

22、一种亚急性硬化性全脑炎（SSPE），该病是一种慢发性病毒感染，患者表现为精神异常，最后会痉挛、昏迷而死亡。在患者脑神经细胞及胶质细胞中可检测到麻疹病毒核酸和抗原，电镜下可看到核衣壳及包涵体，但无完整的麻疹病毒颗粒，故认为该病可能由于麻疹病毒变异所致。麻疹病毒感染的免疫力持久，一般不会出现二次感染。三、微生物学诊断和预防麻疹因临床症状典型，一般无需作微生物学检查。不典型病例，可进行病毒分离培养，取鼻咽部脱落细胞或血液中胞用IFA或IEA检测麻疹病毒抗原；采取病人急性期恢复期双份血清，进行血凝抑制试验，观察坑体滴度是否增长4倍或4倍以上。六个月以内的婴儿有被动免疫力，但随年龄增长逐渐消失，易感性增

23、加，给6个月1岁的儿童普遍接种疹病毒活疫苗是预防麻疹的最好方法。给有接触麻疹患儿病史的体弱易感儿注射丙种球蛋白或健康成人全血，有预防发病或减轻症状的作用。副流感病毒副流感病毒（Parainfluenza virus）具有副粘病毒的典型形态和性状，有4个血清型。通过飞沫或直接接触传播。病毒增殖仅限于呼吸道粘膜上皮，一般无病毒血症，其生物学性状见表24-4。感染可发生于任何年龄，但以婴幼儿症状为重，常发生严重哮吼（多由1、2型引起），造成呼吸道闭塞，甚至窒息死亡；另外还可引起气管炎、毛细支气管炎（多由3型引起）和肺炎等下呼吸道感染。来自母亲的抗体无防止感染作用，SlgA可能对再感染有预防作用，但维

24、持时间较短。腮腺炎病毒腮腺炎病毒( Mumps viras)主要引起流行性腮腺炎，多流行于冬、春季，潜伏期较长（1821天）。病毒的生物学性状见表24-4。病毒经飞沫传播，先在呼吸道内增殖，随后通过引流的淋巴结入血，引起病毒血症，经血流侵犯靶器官，引起两侧腮腺发炎、肿胀，一般经710日消肿而痊愈。儿童感染一般较轻，青壮年感染一般较重，易并发睾丸炎或副睾炎，有时还可引起无菌性脑膜炎。病后可获得牢固的免疫力。接种减毒活疫苗有较好的预防效果。两种球蛋白有防止发病或减轻症状的作用。表24-4 几种副粘病毒的主要生物学性状病毒 血凝素 神经氨酸酶 溶血素 融细胞作用 血清型 靶器官 麻疹病毒腮腺炎病毒呼

25、吸道合胞病毒副流感病毒 有有无有 无有无有 有有无有 有有有有 1114 全身腮腺呼吸道上皮细胞可能有病毒血症呼吸道上皮细胞一般无病毒血症 第三节 腺病毒腺病毒（Adenovirus）是一群分布十分广泛的DNA病毒。能引起人类呼吸道、胃肠道、泌尿系及眼的疾病。少数对动物有致癌作用。一、生物学性状腺病毒颗粒直径6090nm，没有囊膜，20面体立体对称，衣壳由252个克微粒组成，其中240个壳微粒是六邻体(Hexon)，具有组特异性抗原。位于20面体顶端的12个克微粒是五邻体(Penton)。每个五邻体由基底和伸出表面的一根末端有顶球的纤维组成。基底具有毒素样活性，能引起细胞病变，并使细胞从生长处

26、脱落，具有同组共有的抗原。纤维与病毒凝集大白鼠或恒河猴红细胞的活性有关，是型特异性抗原所在。核酸为以股线状DNA，分子量2030106道尔顿。腺病毒分为感染鸟类和哺乳动物的两个属。人类腺病毒根据物理、化学、生物学性质分为AG7组，每一组包括若干血清型，共42型。根据对猴和大鼠红细胞的凝集能力又分为组。见表24-5。表24-5 人类腺病毒分类及致病性组 血清型 红细胞凝集 人体疾病 对新生仓鼠致病性 组 红细胞来源及凝集程度 A 12、18、31 猴(一) 大鼠(一) 强 B 3、7、14 猴(完全)咽结合膜热 7、14、21 急性呼吸道感染 弱 3、7 肺炎 11、21 出血性膀胱炎 34、3

27、5 肺炎 （16） C 1、2、5、6 大鼠(部分) 幼儿急性发热性咽炎 无 淋巴细胞隐性感染 D 8、14、17 大鼠(完全) 流行性角膜结膜炎 无(9、10、13、15、17、20、2230、32、33、36、38、39、42) 宫颈炎、尿道炎 E 4 大鼠(部分) 急性呼吸道感染、肺炎 无 F、G 40、41 、 胃肠炎 *括弧中型别的一般不致病人类腺病毒不能在鸡胚中增殖，上皮样人细胞系HeLa细胞和人胚原代细胞培养最敏感，能引起细胞肿胀、变圆、聚集成葡萄串状的典型细胞病变。腺病毒对酸碱度及温度的耐受范围较宽，367天病毒感染力无明显下降。对脂溶剂和酶类均抵抗作用，但5630分钟可将其灭

28、活。二、致病性与免疫性人腺病毒中部分型别有致病性，最常的是17型。幼儿急性上呼吸道感染约5%由腺病毒引起，成人感染很少发生于呼吸道。腺病毒致病情况见表24-5。传播以粪一口为主途径，也可通过呼吸道或污染物品传播。病毒在咽、结膜尤其是小肠上皮细胞内增殖，偶尔波及其他脏器，隐性感染常见。疾病一般为自限性，感染后可获得长期持续的型特异性免疫力，中和抗体损伤作用重要。A、B组病毒在某些新生动物可诱发肿瘤，对人未发现致癌作用。三、微生物学检查（一）病毒分离自急性期病人咽、直肠、结膜等处采取标本，迅速接种敏感细胞，根据特征性细胞突变及抗原性鉴定病毒。（二）血清学检查取急性期和恢复期血清进行补体结合试验，抗体升高4倍或以上，可判断为近期感染。中和试验和血凝抑制试验可定型别。四、防治原则因存在许多健康带毒者，隔离病人对防止腺病毒传播几乎无效。第4型减毒活疫苗在美国军队中度用效果良好。疫苗就保证无致癌危险。因此，研制高纯度的亚单位疫苗是今后的主要任务。