EPO治疗肿瘤相关贫血进展与依普定机会.ppt

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1、本报告力求探索如下问题本报告力求探索如下问题u我国肿瘤相关贫血患病率及临床预后我国肿瘤相关贫血患病率及临床预后u肿瘤相关贫血的治疗现状肿瘤相关贫血的治疗现状( (中国中国 vs 欧洲欧洲) )uEPO纠正肿瘤相关贫血进展纠正肿瘤相关贫血进展u疗效的循证依据疗效的循证依据u安全性质疑安全性质疑u最近最近2年临床研究证据年临床研究证据u依普定依普定 拓展肿瘤贫血适应症的治疗学机会拓展肿瘤贫血适应症的治疗学机会u专家共识专家共识uEPO治疗方案：给药剂量治疗方案：给药剂量- -给药方式给药方式截至截至2008年我国癌症患病人群年我国癌症患病人群460万，每年新诊断癌症万，每年新诊断癌症280万，万，

2、其中胃癌其中胃癌-结直肠癌结直肠癌-肺癌肺癌-乳腺癌是我国发病和患病最高癌症乳腺癌是我国发病和患病最高癌症2008年中国各种癌症的发病率和死亡率比较年中国各种癌症的发病率和死亡率比较http:/globocan.iarc.fr/factsheet.asp2008年全国恶性肿瘤年全国恶性肿瘤新发病例新发病例282万，四大肿瘤占万，四大肿瘤占49%患病人群患病人群460万，四大肿瘤占万，四大肿瘤占39%死亡人群死亡人群196万，四大肿瘤占万，四大肿瘤占43.4%来自来自WHO数据：中国各种癌症发病率和死亡率数据：中国各种癌症发病率和死亡率http:/globocan.iarc.fr/factshe

3、et.asp中国各种癌症的发病率和死亡率中国各种癌症的发病率和死亡率(年龄标准化后年龄标准化后, 单位：单位：/10万万)肺癌肺癌胃癌胃癌肝癌肝癌乳腺癌乳腺癌食道癌食道癌结直肠癌结直肠癌子宫癌子宫癌宫颈癌宫颈癌白血病白血病神经系统肿瘤神经系统肿瘤前列腺癌前列腺癌卵巢癌卵巢癌膀胱癌膀胱癌胰腺癌胰腺癌鼻咽癌鼻咽癌发病率发病率死亡率死亡率过去过去30年期间，消化道肿瘤年期间，消化道肿瘤-肺癌肺癌-乳腺癌也是增长乳腺癌也是增长最快的恶性肿瘤最快的恶性肿瘤中国前中国前10位恶性肿瘤死亡率变化趋势位恶性肿瘤死亡率变化趋势Ping Zhao, et al. Jpn J Clin Oncol 2010;40(

4、4):281-285癌症死亡率癌症死亡率(/10万万)肺癌肺癌肝癌肝癌胃癌胃癌食道癌食道癌结直肠癌结直肠癌女性乳腺癌女性乳腺癌宫颈癌宫颈癌 6 什么叫肿瘤相关性贫血？什么叫肿瘤相关性贫血？定义定义主要是指在肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发主要是指在肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血生的贫血病理生理病理生理红细胞生成减少，红细胞破坏过多，失血或上述复合因素，营红细胞生成减少，红细胞破坏过多，失血或上述复合因素，营养因素：饮食不良、铁摄入不足养因素：饮食不良、铁摄入不足诊断与分级诊断与分级*1级级(轻度轻度)：9.1正常值正常值(男男13.0, 女女12.0)2级级(

5、中度中度)：6.19.03级级(重度重度)：3.16.04级级(极重度极重度)： 3.0CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936* 血红蛋白单位：g/dl 7 肿瘤相关贫血是导致癌症患者死亡的独立危险因子肿瘤相关贫血是导致癌症患者死亡的独立危险因子Caro J.J., et al. Cancer. 2001;91:2214-2221基于贫血与肿瘤患者生存期基于贫血与肿瘤患者生存期60项研究的深入量化系统分析项研究的深入量化系统分析贫血是癌症患者生存期的独立预测因子贫血是癌症患者生存期的独立预测因子-系统量化的综述分析系统量化的综述分析临床意义：

6、贫血使肺癌患者临床意义：贫血使肺癌患者死亡的相对风险增加死亡的相对风险增加19%；头颈部癌增加头颈部癌增加75%，前列腺，前列腺癌增加癌增加47%；淋巴瘤增加；淋巴瘤增加67%； 8 贫血显著降低肿瘤化疗疗效贫血显著降低肿瘤化疗疗效许崇安, 等(中国医科大学附四院). 中国肺癌杂志 2010;13(10):968-974140例晚期非小细胞肺癌的住院患者(肺癌TNM临床分期b+期)，平均接受一线化疗治疗4个疗程，按照化疗前贫血和化疗后贫血分层，所有患者完成2个疗程后进行疗效评价；完全缓解(CR)：全部病灶完全消失，持续4周； 部分缓解(PR)：病灶的最大直径与最大垂直径乘积缩小50%以上，持续

7、4周； 客观有效率(OR)：CR+PR贫血对晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效的影响贫血对晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效的影响(2个疗程后个疗程后)(18/74)(35/66)(29/100)(24/40)客观有效率客观有效率(OR,%)P0.001P=0.00128.7个个百分点百分点31个个百分点百分点 9 贫血也是肿瘤预后不良的独立危险因素，可使淋巴瘤贫血也是肿瘤预后不良的独立危险因素，可使淋巴瘤复发风险增加复发风险增加35%Hasenclever D., et al. N Engl J Med. 1998;339:1506-1514国际多中心前瞻性队列研究，欧美25个研究中心自1992年始入组

8、5141例接受至少4个标准化疗疗程的晚期淋巴瘤患者，随访至少5年获取临床最后结果(治愈，复发)，通过单因素分析和固定模型Cox回归分析，寻找影响淋巴瘤化疗后无进展生存期的独立预后因素，并制定临床预后评分系统；影响淋巴瘤无进展生存期的独立危险因素影响淋巴瘤无进展生存期的独立危险因素(Cox回归分析回归分析) 10 CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936EPO处方量变化处方量变化 研究资料：研究资料：19952006年国内年国内15家确诊肿瘤患者家确诊肿瘤患者(N=2034) 贫血患病率：贫血患病率：37.3%轻度贫血：轻度贫血：21.3%，平均

9、，平均Hb 11.090.58g/dl中度贫血：中度贫血：9.3%，平均，平均Hb 9.120.58g/dl重度贫血：重度贫血：6.6%，平均，平均Hb 6.681.09g/dl我国肿瘤患者贫血患病率：我国肿瘤患者贫血患病率：37.3%贫血定义：按WHO标准 男12.0g/dml, 女12.0, 女11.0 1级(轻度)：9.1正常值 2级(中度)：6.19.0 3级(重度)：3.16.0 4级(极重度)：3.0 11 CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936不同肿瘤的贫血患病率不同肿瘤的贫血患病率胃癌和肺癌是贫血患病率最高的两个肿瘤胃癌和肺癌

10、是贫血患病率最高的两个肿瘤患病率患病率(%)胃癌胃癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌小细胞肺癌小细胞肺癌其他其他基于19952006年国内15家确诊肿瘤患者(N=2034)的调研数据 12 CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936不同化疗周期贫血的患病率不同化疗周期贫血的患病率随着化疗的进行，贫血患者比例逐渐增加随着化疗的进行，贫血患者比例逐渐增加患病率患病率(%)基于19952006年对国内15家确诊肿瘤患者(N=2034)的调研数据，其中435例癌症患者有完整的化疗记录和贫血检查数据，发现基线期无贫血比例64.4%，贫血比例35.6%，随着化疗开展

11、贫血比例逐渐增加，到了化疗第4周期，贫血比例达66%，而去贫血比例仅为34%患病率患病率(%) 13 我国肿瘤相关贫血的治疗现状不容乐观，只有重度贫血我国肿瘤相关贫血的治疗现状不容乐观，只有重度贫血的患者才得到临床治疗，主要抗贫血治疗手段是输血的患者才得到临床治疗，主要抗贫血治疗手段是输血CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936(中国中国)2,034例实体瘤合并贫血患者的治疗现状例实体瘤合并贫血患者的治疗现状1995年至2006年国内15家医院确诊的2034例肿瘤患者的贫血患病率和治疗现状我国肿瘤相关贫血定义(单位：g/dl)：轻度：9.1正常

12、值； 中度：6.19.0； 重度：3.16.0； 极重度：3.0； 14 异体输血异体输血 = 小型器官移植，令机体产生众多严重并发症小型器官移植，令机体产生众多严重并发症1 / 101 / 1HIVHCV1 / 1001 / 10001/ 10,0001 / 100,0001 / 1,000,0001 / 10 ,000,0001 / 100,000,000细菌污染细菌污染致死性菌血症致死性菌血症HBV血型配错血型配错急性肺损伤急性肺损伤TA-GVHD异体红细胞输血的风险异体红细胞输血的风险(按每个输血单位计算按每个输血单位计算) 15 (25/4129)(11/314)(6/128)(4/

13、61)(12/147)(19/209)(63/2102)(24/571)输血和贫血都是影响肿瘤术后输血和贫血都是影响肿瘤术后90天死亡的独立危险因素天死亡的独立危险因素Beattie W.S., et al. Anesthesiology 2009;110:574-581回顾性单中心队列研究，7759例肿瘤手术患者在手术前测定外周血Hb值，测定术后90天死亡率，并做多因素回归分析评估术后90天死亡的独立危险因素；输血对非心脏择期手术患者术后输血对非心脏择期手术患者术后90天死亡率的影响天死亡率的影响(多元回归分析多元回归分析)90天死亡率天死亡率(%)RR=1.9495%CI 1.842.05

14、RR=1.7795%CI 1.651.89RR=1.8695%CI 1.672.03RR=3.0495%CI 1.544.12 16 输血显著提高肿瘤术后复发率，降低输血显著提高肿瘤术后复发率，降低5年生存率年生存率Hyung Woo Jin., et al. Annals of Surgical Oncology 2002;9(1):5-12异体输血对晚期胃癌根治术患者术后复发率和异体输血对晚期胃癌根治术患者术后复发率和5年生存率的影响年生存率的影响回顾性对照研究，1710例晚期胃癌接受根治性切除术患者，按照围术期是否接受输血分成输血组(n=757)和非输血组(n=953)，随访时间中位值5

15、.8年，分析术后复发率和5年生存率，绘制生存曲线；P0.001P4U：38.2%5年生存率年生存率 18 中国肿瘤贫血治疗率偏低中国肿瘤贫血治疗率偏低(12.4%)，主要治疗手段为，主要治疗手段为输血，输血，EPO治疗占比仅治疗占比仅1.6%，相比欧洲差异很大，相比欧洲差异很大1CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-9362 Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615治疗指征治疗指征欧洲：欧洲：Hb 10.0g/dl必须治疗必须治疗中国：中国：Hb 7.08.0g

16、/dl考虑治疗考虑治疗治疗比较治疗比较1-2 欧洲欧洲 vs 中国中国治疗比例治疗比例 68.3% 12.43%输血比例输血比例 32.2% 10.83%EPO比例比例 62.1% 1.59% 19 2009年欧洲年欧洲16国肿瘤相关贫血临床治疗现状国肿瘤相关贫血临床治疗现状Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615 研究目的：调研欧洲肿瘤相关贫血治疗方式和应答率研究目的：调研欧洲肿瘤相关贫血治疗方式和应答率 研究设计：欧洲研究设计：欧洲16个国家个国家307癌症中心的回顾性研究癌症中心的回顾性研究 (n=2

17、,192) 治疗治疗8-10周内至少就诊周内至少就诊3次次 研究主要结论：研究主要结论： 欧洲各国临床对指南执行力度高，贫血显著改善欧洲各国临床对指南执行力度高，贫血显著改善 血红蛋白平均提示血红蛋白平均提示1.34g/dl 2/3患者患者Hb增幅增幅1g/dl 肿瘤相关贫血显著改善，肿瘤相关贫血显著改善，EPO疗效和安全性获得证明疗效和安全性获得证明 20 EPO治疗治疗8-10周血红蛋白水平显著提高周血红蛋白水平显著提高Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615(欧洲欧洲)2,192例接受例接受EPO治疗

18、的肿瘤患者治疗的肿瘤患者Hb水平变化水平变化血血红红蛋蛋白白水水平平(g/ml)第第1次随访次随访第第2次随访次随访第第3次随访次随访欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表25%75%的Hb值，圆点示中位数值；9.540.9510.341.2910.881.49P12.0g/dl治疗治疗8周内周内Hb增幅增幅1.0g/dlHb增幅增幅1.0g/dl所有肿瘤所有肿瘤乳腺癌乳腺癌直结肠癌直结肠癌肺癌肺癌淋巴瘤淋巴瘤/骨髓瘤骨髓瘤白血病白血病18%34%38%54%65% 23 促红素是欧洲临

19、床纠正肿瘤相关贫血的主要方式促红素是欧洲临床纠正肿瘤相关贫血的主要方式Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615肿瘤相关贫血治疗模式肿瘤相关贫血治疗模式欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表25%75%的Hb值，圆点示中位数值；* 各种治疗模式并不相互排斥 24 4万万IU/次次, 1次次/周方案是欧洲临床纠正肿瘤相关贫周方案是欧洲临床纠正肿瘤相关贫血的主要给药方式血的主要给药方式Ludwig H.,

20、et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615EPO治疗肿瘤相关贫血的给药方式治疗肿瘤相关贫血的给药方式欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查，横切面调查接受EPO纠正贫血的给药方式；- 但，促红素治疗化疗贫血的应用还存在着争议但，促红素治疗化疗贫血的应用还存在着争议19951989199119932004200720082010Epogen上市上市 慢性肾病慢性肾病齐多夫定治疗齐多夫定治疗AIDs贫血贫血肿瘤化疗相肿瘤化疗相关贫血关贫血围手

21、术期骨围手术期骨髓动员髓动员FDA专家听证会专家听证会l远期生存的影响远期生存的影响l肿瘤进展肿瘤进展/恶化作用恶化作用l静脉血栓静脉血栓FDA再次专家听证，未能圆再次专家听证，未能圆满回答问题满回答问题l说明书增加说明书增加“黑框警告黑框警告”l限制限制EPO处方指征处方指征ASCO&ASHC指南指南EPO给药指征：给药指征：Hb12g/dl2000ASCO：美国临床肿瘤学会； ASHC：美国血液学会ASCO&ASHC指南更新，更加严格的指南更新，更加严格的EPO处方限制；处方限制；lEPO处方指征：处方指征：Hb10g/dll对于对于Hb 10-12g/dl者评估效益者评估效益/风险风险比

22、比l治疗治疗6周时无应答者停药周时无应答者停药l当当Hb接近接近12g/dl开始减量开始减量l化疗结束时停药；禁用于根治性化疗化疗结束时停药；禁用于根治性化疗FDA颁布颁布EPO风险规避计划风险规避计划l强调个体化剂量强调个体化剂量lHb11g/dl须停用须停用EPO 26 主要质疑：缩短生存期；促进肿瘤恶化；主要质疑：缩短生存期；促进肿瘤恶化；深静脉血栓深静脉血栓Oster HS., et al. Leukemia Research. 2012;36:939-944E: EPO组； NE: 非EPO组； HR:相对危险比； RR:相对危险性； OS:总体生存期； PFS:肿瘤无进展生存期；L

23、R:原位癌；DFS:无复发生存期； 引起引起EPO治疗肿瘤相关贫血安全性质疑的治疗肿瘤相关贫血安全性质疑的8项试验项试验 27 - 但这但这8项试验均存在试验质量问题，因而项试验均存在试验质量问题，因而EPO是是否恶化肿瘤进展，缩短患者生存期尚无定论否恶化肿瘤进展，缩短患者生存期尚无定论BEST试验试验(乳腺癌，乳腺癌，N=393)ENHANCE试验试验(头颈部癌头颈部癌, N=351)AMG 2000-0161试验试验(淋巴癌，淋巴癌，N=344)EPO-CAN-20试验试验(非小细胞肺癌非小细胞肺癌, N=70)DAHANCA-10试验试验(头颈部癌，头颈部癌，N=522)AMG-2001

24、-103试验试验(实体瘤，实体瘤，N=989)PREPARE试验试验(乳腺癌，乳腺癌，N=674)GOG-0191试验试验(宫颈癌，宫颈癌，N=109)1）两组基线不均衡）两组基线不均衡2）EPO提高短期死亡率，强烈怀疑提高短期死亡率，强烈怀疑治疗组死亡是由静脉血栓造成治疗组死亡是由静脉血栓造成3）EPO组患者组患者Hb值过高值过高1）目标）目标Hb远远高于指南远远高于指南 17.0-19.02）本试验仅针对放疗患者，而指南中）本试验仅针对放疗患者，而指南中EPO纠正贫纠正贫血仅限于化疗患者血仅限于化疗患者3）两组患儿基线不均衡）两组患儿基线不均衡4）治疗组大部门肿瘤是咽喉部恶性肿瘤，进展快）

25、治疗组大部门肿瘤是咽喉部恶性肿瘤，进展快未作两组患者停药后未作两组患者停药后30天死亡率的统计学差异分天死亡率的统计学差异分析；析；只分析了两组患者只分析了两组患者11个月随访的无进展生存期分个月随访的无进展生存期分析，析，EPO组组11个月无进展生存率个月无进展生存率47%，对照组，对照组45%；试验只入组试验只入组70例，因深静脉血栓形成而终止例，因深静脉血栓形成而终止1）样本量过低；）样本量过低； 2）两组基线不可比；）两组基线不可比；3）目标）目标Hb值高于指南推荐值值高于指南推荐值4）受到）受到BEST和和ENHANCE试验结果的过度干预，试验结果的过度干预，导致过早停止试验导致过早

26、停止试验1）受试者只接受放疗，未接受化疗，有悖于指南）受试者只接受放疗，未接受化疗，有悖于指南2）目标）目标Hb值过高值过高(14.0-15.0g/dl)3）本试验提前终止）本试验提前终止4）虽然）虽然EPO治疗组总体生存率偏低，但未及统计治疗组总体生存率偏低，但未及统计学显著性学显著性(P=0.08)1）受试者只接受放疗，未接受化疗，有悖于指南）受试者只接受放疗，未接受化疗，有悖于指南2）目标）目标Hb值过高值过高(男男13.0，女，女12.0g/dl)3）本试验观察终点不是生存率，而是输血需求；）本试验观察终点不是生存率，而是输血需求；4）虽然）虽然EPO治疗组总体生存率偏低，但未及统计治

27、疗组总体生存率偏低，但未及统计学显著性学显著性(P=0.08)Oster HS., et al. Leukemia Research. 2012;36:939-9441）缩短生存期未达及统计学显著性）缩短生存期未达及统计学显著性2）目标）目标Hb控制在控制在12.5-13.0之间之间1）本试验提前终止，两组样本量过小）本试验提前终止，两组样本量过小2）两组患者肿瘤体积呈现缩小趋势）两组患者肿瘤体积呈现缩小趋势然而，近两年发表的高质量试验结果显示，然而，近两年发表的高质量试验结果显示，EPO不增加肺不增加肺癌和乳腺癌化疗患者远期死亡风险，有效降低输血需求癌和乳腺癌化疗患者远期死亡风险，有效降低输

28、血需求Pronzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943试验结果：试验结果：EPO并不增加乳腺癌化疗患者并不增加乳腺癌化疗患者12个月死亡率，改善乳腺癌化个月死亡率，改善乳腺癌化疗患者的生命质量，有效纠正贫血，不增加输血需求疗患者的生命质量，有效纠正贫血，不增加输血需求Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485试验结果：试验结果：EPO不增加肺癌化疗患者死亡风险，不促进肿瘤恶化进展，不增加肺癌化疗患者死亡风险，不促进肿瘤恶化进展，不增加输血需求不增加输血需求 29 EPO改善乳

29、腺癌化疗患者的生命质量，有效纠正贫血改善乳腺癌化疗患者的生命质量，有效纠正贫血不增加输血需求，同时不增加患者不增加输血需求，同时不增加患者12个月死亡率个月死亡率Pronzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943 研究目的：研究目的：EPO控制控制Hb 12.0-13.0范围内对乳腺癌化疗患者生命质量和远范围内对乳腺癌化疗患者生命质量和远期预后的影响期预后的影响 研究设计研究设计：(欧洲欧洲)前瞻性多中心双盲对照试验前瞻性多中心双盲对照试验(n=216) EPO组组(n=107)：EPO 1万万IU/次次, 3次次/周周, SC, 治疗治疗

30、28周，随访至周，随访至12个月个月,维持维持Hb 12.514.0g/dl； 对照组对照组(n=106)：未用：未用EPO 观察指标观察指标 CLAS评分，评分，Hb，生存率，生存率 30 乳腺癌化疗患者接受乳腺癌化疗患者接受EPO治疗期间血红蛋白水平维治疗期间血红蛋白水平维持在持在12.012.5g/dlPronzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943两组患者治疗期间血红蛋白水平两组患者治疗期间血红蛋白水平216例接受化疗的乳腺癌患者随机分成两组，EPO组(n=107)接受EPO(1万IU/次，3次/周，SC, 维持Hb12.013.

31、0)，对照组不给予EPO，连续治疗28周，停药后随访至第12个月； 31 治疗期间治疗期间EPO组患者的生命质量显著改善，优于对照组组患者的生命质量显著改善，优于对照组Pronzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943两组患者治疗两组患者治疗12周时患者自我评分周时患者自我评分CLAS评评分分变变化化值值能量能量日常活动能力日常活动能力总体生命质量总体生命质量EPO治疗组治疗组对照组对照组216例接受化疗的乳腺癌患者随机分成两组，EPO组(n=107)接受EPO(1万IU/次，3次/周，SC, 维持Hb12.514.0)，对照组不给予EPO

32、，连续治疗28周，停药后随访至第12个月；观察两组患者生命质量， 32 两组患者随访两组患者随访12个月死亡率无显著差异，个月死亡率无显著差异，EPO并不增加并不增加患者患者12个月的死亡风险个月的死亡风险Pronzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943两组患者治疗两组患者治疗28周随访至周随访至12个月的生存曲线个月的生存曲线216例接受化疗的乳腺癌患者随机分成两组，EPO组(n=107)接受EPO(1万IU/次，3次/周，SC, 维持Hb12.514.0)，对照组不给予EPO，连续治疗28周，停药后随访至第12个月；入组后时间入组后时

33、间(天天)生生存存曲曲线线(%)存活患者数存活患者数 EPO治疗组治疗组 110 103 86 76 16 3 2 0 对照组对照组 113 101 77 63 14 1 1 0输血率输血率(定义为至少定义为至少1次输血次输血)EPO组：组：3.0%对照组：对照组：10.1% P=0.048RR=1.05495%CI 0.5781.919P=0.86 33 2012年基于临床对照试验和患者水平的荟萃分析：年基于临床对照试验和患者水平的荟萃分析： EPO纠正肺癌化疗贫血的疗效与风险评估纠正肺癌化疗贫血的疗效与风险评估基于临床对照试验的荟萃分析：死亡率研究基于临床对照试验的荟萃分析：死亡率研究基于

34、基于2006年年4月月2010年年12月发表的所有肺癌患者的月发表的所有肺癌患者的RCTsN=2412 (对照对照=1185, EPO=1227)基于患者水平的荟萃分析：不良反应，疲劳基于患者水平的荟萃分析：不良反应，疲劳基于基于4项由安进公司资助的肺癌患者项由安进公司资助的肺癌患者RCTsN=1009(对照对照=497, EPO=1511)Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485EPO纠正纠正肺癌化疗相关贫血肺癌化疗相关贫血疗效与风险的荟萃分析疗效与风险的荟萃分析 34 EPO并不增加肺癌化疗患者的远期死亡风险并不增加肺癌化疗

35、患者的远期死亡风险 (RR=0.87, 95%CI 0.631.21, P0.05)Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485EPOEPO对肺癌化疗死亡率影响的森林图对肺癌化疗死亡率影响的森林图( (患者水平的荟萃分析患者水平的荟萃分析) )有利于对照有利于对照临床临床干预干预肺癌肺癌类型类型临床临床试验试验95%CI上限上限 下限下限RR值值有利于有利于EPO有利于对照有利于对照NSCLC随机效应模型随机效应模型SCLC随机效应模型随机效应模型肺癌化疗随机效应模型肺癌化疗随机效应模型 35 EPO对肺癌患者的病情进展无加速恶化作

36、用对肺癌患者的病情进展无加速恶化作用(RR=0.84, 95%CI 0.651.09，P0.05)Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485EPOEPO对肺癌病情恶化作用的森林图对肺癌病情恶化作用的森林图( (患者水平的荟萃分析患者水平的荟萃分析) )有利于对照有利于对照临床临床干预干预临床试验临床试验95%CI上限上限 下限下限RR值值有利于有利于EPO有利于对照有利于对照所有类型肺癌化疗，随所有类型肺癌化疗，随机效应模型机效应模型 36 EPO可使肺癌化疗患者的输血需求下降可使肺癌化疗患者的输血需求下降66% (RR=0.34

37、, 95%CI 0.280.41，P0.001)Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485EPOEPO对肺癌患者输血需求作用的森林图对肺癌患者输血需求作用的森林图( (患者水平的荟萃分析患者水平的荟萃分析) )有利于对照有利于对照临床临床干预干预临床试验临床试验95%CI上限上限 下限下限RR值值有利于有利于EPO有利于对照有利于对照所有类型肺癌化疗，随机效应所有类型肺癌化疗，随机效应模型模型 37 EPO主要不良反应是血栓栓塞和心血管症状主要不良反应是血栓栓塞和心血管症状Vansteenkiste J., et al. Lung

38、 Cancer. 2012;76:478-485EPOEPO治疗肺癌化疗相关贫血的不良反应发生率治疗肺癌化疗相关贫血的不良反应发生率 38 EPO不增加肺癌化疗患者死亡风险，不促进肿瘤恶化不增加肺癌化疗患者死亡风险，不促进肿瘤恶化Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485EPOEPO对肺癌化疗患者死亡风险和无恶化生存期的作用对肺癌化疗患者死亡风险和无恶化生存期的作用( (患者水平的荟萃分析患者水平的荟萃分析) ) 39 EPO治疗肿瘤相关贫血的疗效获得充分肯定，远期治疗肿瘤相关贫血的疗效获得充分肯定，远期安全性评估尚无定论；临床处

39、方安全性评估尚无定论；临床处方EPO需要充分的个需要充分的个体化收益体化收益-风险评估风险评估减少输血需求减少输血需求显著改善生命质量显著改善生命质量耐受性好，适合门诊患者耐受性好，适合门诊患者深静脉血栓深静脉血栓缩短生存期缩短生存期(?)促进肿瘤恶化复发促进肿瘤恶化复发(?)EPO治疗癌性贫血的收益治疗癌性贫血的收益EPO治疗癌性贫血的风险治疗癌性贫血的风险 40 2010版美国血液学会版美国血液学会/美国临床肿瘤学会美国临床肿瘤学会(ASH/ASCO)关于关于EPO纠正肿瘤相关贫血的指南更新纠正肿瘤相关贫血的指南更新u输血：输血：处方处方EPOEPO仅限于避免输血仅限于避免输血u化疗：化疗

40、：EPOEPO仅限于纠正化疗性贫血仅限于纠正化疗性贫血( (排除低风险骨髓发育不良综合排除低风险骨髓发育不良综合征和淋巴组织增生性疾病征和淋巴组织增生性疾病) )u治愈：治愈：不推荐不推荐EPOEPO用于根治性化疗用于根治性化疗u根据应答调整治疗：根据应答调整治疗：确保确保Hb12.0Hb12.0，并平稳上升，并平稳上升( (增幅增幅1.0g/21.0g/2周周) )u10101212范围范围：当：当Hb10.0Hb10.0启动启动EPOEPO治疗，确保治疗，确保Hb12.0Hb12.0u6 68 8周：周：治疗治疗6-86-8周无应答者，停用周无应答者，停用EPOEPORizzo JD, e

41、t al. Epoetin and Darbepoetin Guideline Update 2010. Journal of Clinical Oncology 2010; 41 2010版美国血液学会版美国血液学会/美国临床肿瘤学会美国临床肿瘤学会(ASH/ASCO)关于关于EPO纠正化疗贫血的指南更新纠正化疗贫血的指南更新(续续)Rizzo JD, et al. Epoetin and Darbepoetin Guideline Update 2010. Journal of Clinical Oncology 2010;ASH/ASCO推荐推荐EPO纠正肿瘤相关贫血的剂量方案纠正肿瘤相

42、关贫血的剂量方案 42 2011年年FDA颁布颁布EPO纠正化疗贫血的风险控制政策纠正化疗贫血的风险控制政策u20102010年年2 2月月 EPOEPO风险规避计划风险规避计划(5(5份文件份文件) )，将，将HbHb治疗指征治疗指征改为改为10g/dl,10g/dl,强调个体化给药强调个体化给药11uEPOEPO安全公告安全公告(Safety Announcement)(Safety Announcement)u给患者指导意见给患者指导意见(Add. Information for Patients)(Add. Information for Patients)u给专业医生指导意见给专业医

43、生指导意见:EPO:EPO用于癌症化疗用于癌症化疗u给专业医生指导意见：给专业医生指导意见：EOPEOP用于非癌症用于非癌症u安全性研究安全性研究u20112011年年6 6月月 EPOEPO剂量调整方案剂量调整方案22u目的：降低血透析患者的中风、静脉血栓和死亡风险目的：降低血透析患者的中风、静脉血栓和死亡风险u强调个体化剂量强调个体化剂量uHb10g/dlHb11g/dlHb11g/dl时，终止时，终止EPOEPO治疗治疗1 FDA Drug Safety Communication: Erythropoiesis-Stimulating Agents(ESAs): Procrit, Ep

44、ogen, and Aranesp. 26 February 2010;2 FDA modifies dosing recommendation for Erythropoiesis-Stimulating Agents. 24 June 2011; 43 我国专家认为：我国专家认为： 促红素和输血都是肿瘤贫血的主要治疗手段促红素和输血都是肿瘤贫血的主要治疗手段输血应用指证：输血应用指证：Hb7.0之前原则上不给予输血治疗之前原则上不给予输血治疗Hb7.0g/dl临床急需纠正缺氧状态临床急需纠正缺氧状态EPO治疗无效的慢性贫血治疗无效的慢性贫血没有时间和机会接受没有时间和机会接受EPO治疗的严

45、重贫血治疗的严重贫血促红素促红素(EPO)应用指证：治疗肿瘤相关贫血的重要方法应用指证：治疗肿瘤相关贫血的重要方法CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936 44 虽然虽然EPO和输血均是肿瘤贫血的主要治疗手段，和输血均是肿瘤贫血的主要治疗手段，但是但是EPO更适合于肿瘤相关贫血的治疗更适合于肿瘤相关贫血的治疗CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936输血与输血与EPO治疗肿瘤贫血的疗效比较治疗肿瘤贫血的疗效比较血清血清Hb浓度浓度(g/dl)EPO诱导诱导/维持治维持治疗纠正贫血疗纠正贫血输血纠正

46、贫血输血纠正贫血一次输血只能维持血红蛋白正常范一次输血只能维持血红蛋白正常范围内围内3天时间，在间隔给药期间血天时间，在间隔给药期间血红蛋白水平波动很大；而红蛋白水平波动很大；而EPO可可维持血红蛋白浓度在正常范围内，维持血红蛋白浓度在正常范围内，间隔给药期间波动小；间隔给药期间波动小； 45 尤其是针对中国面临的血源性疾病传播现状，专家共尤其是针对中国面临的血源性疾病传播现状，专家共识更高级别地推荐识更高级别地推荐EPO作为癌性贫血的重要治疗策略作为癌性贫血的重要治疗策略EPO相比输血，更显著地纠正癌症相关贫血症状相比输血，更显著地纠正癌症相关贫血症状中国中国HBV感染感染9000万，万，H

47、CV感染感染4000万，中国临床上输血所致万，中国临床上输血所致病毒性肝炎的形势更为严峻病毒性肝炎的形势更为严峻CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936 46 专家共识：推荐专家共识：推荐EPO 1万万IU, 3次次/周周, SC方案，方案， 治疗治疗4周无效者，改为周无效者，改为EPO 2万万IU, 3次次/周周, SC方案方案CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936不推荐不推荐EPO预防性用药预防性用药Hb12.0g/dl，则停用，则停用EPO2012年我国临床肿瘤专家年我国临床肿瘤专家(朱

48、军教授朱军教授)撰文呼吁提高撰文呼吁提高肿瘤相关贫血的临床治疗率肿瘤相关贫血的临床治疗率朱军, 涂梅峰. 内科急危重症杂志 2012;18(1):22-25肿瘤相关贫血发生率高，严重影响患者的生活质量和生存，需要肿瘤相关贫血发生率高，严重影响患者的生活质量和生存，需要引起临床医生的高度重视，积极针对病因治疗引起临床医生的高度重视，积极针对病因治疗目前临床数据表明：超过目前临床数据表明：超过50%的肿瘤贫血患者未得到相应治疗的肿瘤贫血患者未得到相应治疗朱军：北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科朱军：北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科主任，博导主任，博导中国抗癌协会淋巴瘤专业副主委中国抗癌协会淋巴瘤专业副主委中

49、国抗癌协会血液肿瘤专业常委中国抗癌协会血液肿瘤专业常委CSCO执委会副主任；执委会副主任；“2010 EPO治疗肿瘤相关性贫血中国治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识专家共识”成员成员2012年我国临床肿瘤专家年我国临床肿瘤专家(王杰军教授王杰军教授)撰文介绍撰文介绍EPO治疗癌治疗癌性贫血的临床应用问题性贫血的临床应用问题王杰军. 癌症进展 2012;10(2):104-110 治疗时机：治疗时机：Hb 劣势劣势+风险风险依普定依普定治疗肿瘤相关贫血的推荐给药方案治疗肿瘤相关贫血的推荐给药方案遵循遵循2010中国专家共识中国专家共识1万万IU依普定依普定，1支支/次，次，3次次/周，周，SC治疗治疗4周时，周时，Hb增幅增幅1g/dl，应答良好；，应答良好；无应答者改为无应答者改为1万万IU依普定依普定，2支支/次，次，3次次/周，周，SC任何时间点测定任何时间点测定Hb12.0g/dl时，停药时，停药主要学术卖点主要学术卖点改善肿瘤乏氧，增加化疗敏感性改善肿瘤乏氧，增加化疗敏感性提高患者化疗耐受性，提高化疗疗效提高患者化疗耐受性，提高化疗疗效改善患者生命质量改善患者生命质量 专业推广专业推广 价值共享价值共享NoImage结束结束