姜轶群+2014+微生物+感染与免疫.ppt

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1、姜轶群癌症转化医学实验室,第十四章感染与免疫,本章内容：,第一节感染的一般概念第二节宿主的非特异免疫第三节宿主的特异性免疫第四节免疫学的实际应用,第一节感染的一般概念,病原微生物(Pathogenicmicroorganism)，或病原体(pathogen)：寄生于生物(包括人)机体并引起疾病的微生物感染(infection)，又称传染：机体与病原体在一定条件下相互作用而引起的病理过程。（感染不是疾病的同义词！）传染病：由有生命力的病原体引起的疾病，与由其它致病因素引起的疾病在本质上是有区别的。,决定感染的三大因素,病原体宿主的免疫力环境因素,一、感染的途径和方式,外源性感染：来源于宿主体外的

2、感染，主要来自病人、健康带菌(毒)者和带菌(毒)动、植物。内源性感染：当滥用抗生素导致菌群失调或某些因素致使机体免疫功能下降时，宿主体内正常菌群引起的感染。,呼吸道感染消化道感染创伤感染,接触感染垂直传播,1.细菌的致病性,二、微生物的致病性,病原菌致病力的强弱,毒力,侵袭力,毒素,（1）侵袭力,病原菌突破宿主防线，并能于宿主体内定居、繁殖、扩散的能力，称侵袭力,吸附和侵入能力；变异链球菌、乳杆菌：牙齿表面粘连成菌斑，造成龋齿,繁殖与扩散能力；,对宿主防御机能的抵抗能力；肺炎链球菌：荚膜，避免巨噬细胞吞噬,链球菌，水解结缔组织中透明质酸，利于病原体迅速扩散,按其来源、性质和作用不同:,外毒素,

3、内毒素,主要是一些革兰氏阳性菌，在生长过程中合成并分泌到胞外的毒素，如破伤风痉挛毒素、白喉毒素等；也有存于胞内当细菌溶解后才释放的如痢疾志贺菌的肠毒素。,1）外毒素（exotoxin）：,（2）毒素,革兰氏阴性菌的细胞壁物质，主要成分是脂多糖(LPS)，于菌体裂解时释放。,2）内毒素（endotoxin）,外毒素与内毒素的比较,*1mg肉毒毒素纯品可杀死2亿只小鼠或一百万只豚鼠，中毒的死亡率几近100%，但及时注射抗毒素及对症治疗可使之降低。1mg破伤风毒素可杀死100万只小鼠，1mg白喉毒素可杀死1000只豚鼠。,病毒在宿主细胞内增殖，影响宿主细胞的核酸及蛋白质代谢，其后果可分为三种类型：杀

4、细胞感染（cytocidalinfection),脊髓灰质炎病毒稳定状态感染（steadystateinfection),甲肝病毒整合感染（integratedinfection),人类多瘤病毒,病毒感染的特点：,活细胞中寄生,基因水平感染,2.病毒的致病性,癌症的感染因素,肝炎病毒肝细胞癌人乳头状病毒宫颈癌EB病毒鼻咽癌中华分支血吸虫胆管癌埃及血吸虫膀胱鳞癌幽门螺杆菌胃癌,5%的感染不能治愈，而是发展成为持久性肝炎并带有病毒。这之中，25%-30%的会造成肝损害，具有极大的潜能演变为肝硬化、肝衰竭和肝癌。,Epstein-Barr病毒,Epstein-BarrVirus,EBV是一种常见病毒

5、，在全世界范围内都有分布。EBV在人群中广泛感染，根据血清学调查，我国35岁儿童感染率达90%以上，幼儿感染后多数无明显症状，或引起轻症咽炎和上呼吸道感染。青年期发生原发感染，约有50%出现传染性单核细胞增多症。主要通过唾液传播，也可经输血传染。EBV在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞，这些细胞大量进入血液循环而造成全身性感染。并可长期潜伏在人体淋巴组织中，当机体免疫功能低下时，潜伏的EB病毒活化形成得复发感染。,鼻咽癌发生率与EBV抗体,感染的3种可能结局,隐性感染显性感染带菌状态,病原体侵入其宿主后，二者之间力量对比决定着感染的结局,“伤寒玛丽”（MaryMallon）：一个健康带

6、菌者，被证实在美国有7个地区多达1500个伤寒患者都是她传染的。,非特异免疫(nonspecificimmunity)，是机体的一般生理防卫功能，又称天然免疫；是在种系发育过程中形成的，由先天遗传而来，防卫任何外界异物对机体的侵入而不需要特殊的刺激或诱导。主要包括生理屏障、细胞因素和体液因素。,非特异性免疫的组成：,第二节宿主的非特异免疫,一、生理屏障,1.表面屏障,2.局部屏障,3.共生菌群,1.表面屏障,皮肤：坚韧的角质层汗腺、皮肤腺：乳酸、不饱和脂肪酸呼吸道、消化道、泌尿生殖道：黏膜,黏液的化学性屏障作用；机体的机械方式如纤毛运动、咳嗽和喷嚏排除异物；眼泪、唾液和尿液的清洗作用；唾液、泪

7、水、乳汁、鼻涕、痰、胃液、精液的杀菌作用。,2.局部屏障,体内的某些部位具有特殊的结构而形成阻挡微生物和大分子异物进入的局部屏障，对保护该器官，维持局部生理环境恒定有重要作用。,1）血脑屏障：主要由脑毛细血管壁及其外的脑星形细胞组成，细胞间连接紧密，可阻挡病原体及其有毒产物从血液透入脑组织或脑脊液，保护中枢神经系统的稳定。婴幼儿因其血脑屏障还未发育完善，故易患脑膜炎或流行性乙型脑炎等传染病。,2）血胎屏障：由怀孕母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同组成，当它发育成熟（一般在妊娠3个月）后，能阻挡病原微生物由母体通过胎盘感染胎儿，但并不妨碍母子间的物质交换。,3.共生菌群,人的体表和

8、与外界相通的腔道中存在大量正常菌群，通过在表面部位竞争必要的营养物，或者产生如象大肠杆菌素、酸类、脂类等抑制物，而抑制多数具有疾病潜能的细菌或真菌生长。临床上长期大量应用广谱抗菌素，肠道内对药物敏感的细菌被抑制，破坏了菌群间的拮抗作用，则往往引起菌群失调症，如耐药性金黄色葡萄球菌性肠炎。,二、细胞因素,主要指体内的各种具有吞噬作用的细胞吞噬病原体及其它各种异物的能力。,1.吞噬细胞,2.自然杀伤细胞,大吞噬细胞：各种组织中的巨噬细胞及其前体血液中的单核细胞,小吞噬细胞：血液中的中性粒细胞,1.吞噬细胞,肺泡巨噬细胞吞噬大肠杆菌,完全吞噬：病原体被吞噬后，被杀死并消化分解，不能消化的残渣排出体外

9、。,不完全吞噬：有些病原体，如结核杆菌、麻风杆菌、布氏杆菌等胞内寄生菌，具有抗吞噬溶酶体形成或抗溶菌酶等逃避机制，在免疫力低下的机体内，虽被吞噬，却不能杀死，反而随吞噬细胞移动，造成扩散。,2.自然杀伤细胞,NK细胞属于淋巴细胞，主要分布于外周血和脾脏，具有不须事先致敏，不须其它辅助细胞或分子的参与而直接杀伤靶细胞的功能。NK细胞通过释放穿孔素(perforin)和颗粒酶造成靶细胞死亡，也可通过释放肿瘤坏死因子(TNF)杀伤靶细胞。某些肿瘤细胞和微生物感染细胞可以成为NK细胞的靶细胞，而且NK细胞活性较其它杀伤细胞更早出现，因此在抗肿瘤抗感染特别是病毒感染中起重要作用。,三、体液因素,1.补体

10、系统2.干扰素3.溶菌酶,存在于正常机体体液中的非特异性的杀菌物质，包括20余种蛋白质成分，主要由肝细胞和巨噬细胞产生，通常以无活性形式存在于正常血清和体液中。当在一定条件下促发补体系统的一系列酶促级联反应，使补体由无活性形式转变为对病原体具有杀灭作用的活性形式称补体激活。,1.补体系统,对病原体具有杀灭作用的补体活性形式-引起膜不可逆损伤，导致细胞溶解（革兰氏阴性菌、具有脂蛋白膜的病毒颗粒、红细胞和有核细胞）。,宿主淋巴细胞在病毒等多种诱生剂刺激下产生的一类低分子量糖蛋白。具有广谱抗病毒的功能,干扰素作用于宿主细胞，使之合成抗病毒蛋白、控制病毒蛋白质合成，影响病毒的组装释放，具有广谱抗病毒功

11、能；同时，还有多方面的免疫调节作用。,2.干扰素,14.7KD不耐热的碱性蛋白，主要来源于吞噬细胞并可分泌到血清及各种分泌液中，能水解革兰氏阳性菌胞壁肽聚糖而使细胞裂解。,溶菌酶也存在于鸡蛋清和某些细菌中，可提纯并加工制成各种制剂，用于治疗中耳炎、咽喉炎、副鼻窦炎等慢性疾病。体液中还有溶解素(-lysin)、转铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、C反应蛋白等多种能杀菌或抑菌的因素，但直接作用很弱，仅在机体免疫中起辅助作用。,3.溶菌酶,四、炎症,炎症是机体受到有害刺激时所表现的一系列局部和全身性防御应答，可以看作是非特异免疫的综合作用结果，其作用为清除有害异物、修复受伤组织，保持自身稳定性。有害刺激包括各种

12、理化因素，但以病原微生物感染为主,病原体感染,组织和微血管损伤：5-羟色胺、凝血因子等,旁路途径激活补体：趋化因子、过敏毒素,血管扩张，毛细血管通透性升高、血流变缓,血管内细胞和血清成分逸出,各种白细胞吞噬杀灭病原体,活化的补体攻击、溶解病原菌,其它血浆成分扩大炎症反应,内、外源性热原物质作用于下丘脑导致发热（发烧）吞噬细胞的溶酶体酶释放或泄漏会损伤自身组织成分各种毒性产物与活性介质将刺激正常机体组织死亡白细胞与破坏裂解的靶细胞共同酿成脓液（化脓）,红、肿、痛、热和功能障碍（炎症）,炎症是一种病理过程，又是防御病原体的积极方式。,动员了大量的吞噬细胞聚集在炎症部位；血液中的抗菌因子和抗体发生局

13、部浓缩；死亡宿主细胞的堆积可释放抗微生物物质；炎症中心氧浓度下降和乳酸积累，进一步抑制病原菌的生长；适度的体温升高可以加速免疫反应的进程。,一、特异性免疫的一般概念,1.特异性免疫（specificimmunity）：机体在生命过程中接受抗原性异物刺激，如微生物感染或接种疫苗后产生的，针对性排除或摧毁、灭活相关抗原的防御能力，又称获得性免疫(acquiredimmunity)。,特点：,记忆性,获得性；,高度特异性；,第三节宿主的特异免疫,获得性免疫的物质基础是免疫系统(immunesystem)。其功能是识别“自我”与“非我”，以排除抗原性物质，维持机体内环境平衡和稳定。,2.免疫系统,免疫

14、器官免疫细胞免疫分子,（1）免疫器官,中枢免疫器官免疫细胞发生、分化和成熟的场所，包括骨髓、胸腺、法氏囊（鸟类）等。外周免疫器官免疫细胞居住和发生免疫应答的场所，包括淋巴结、脾脏和粘膜相关淋巴组织。,（2）免疫细胞,免疫活性细胞(immunologicallycompetentcell):仅指能特异地识别抗原,即能接受抗原的刺激,并随后进行分化、增殖和产生抗体和淋巴因子,以发挥特异性免疫应答的一群细胞,主要指T细胞和B细胞。因单核细胞和巨噬细胞在特异性免疫中都发挥作用,故也可列入免疫活性细胞内.B细胞：骨髓中的多能干细胞分化成淋巴细胞，再分化成前B细胞，进一步发育成为成熟B细胞。当受抗原刺激后

15、，B细胞先转化为浆母细胞，再分化为浆细胞，产生并分泌抗体，进行体液免疫。T细胞：起源于骨髓，在胸腺中成熟，然后转移到外周淋巴器官，其功能是执行细胞免疫。,膜表面免疫分子:主要包括膜表面抗原受体、主要组织相容性抗原、白细胞分化抗原和粘附分子。B细胞和T细胞表面有各自的特异性膜表面抗原受体BCR和TCR、能识别不同的抗原并与之结合，启动特异性免疫。体液免疫分子:(主要包括抗体、补体和细胞因子)细胞因子具有对细胞功能的多方面调节作用，其中有些还具有细胞毒性(如肿瘤坏死因子)和抗病毒功能(如干扰素),直接参与免疫应答的效应过程。补体和抗体分别是非特异免疫和特异免疫的主要体液成分。,（3）免疫分子,二、

16、抗原和抗体,抗原是能诱导机体产生体液抗体和细胞免疫应答，并能与抗体和致敏淋巴细胞在体内外发生特异结合反应的物质。,1.抗原(Antigen,Ag),免疫原性（immunogenicity）或抗原性：,抗原在体内激活免疫系统，使其产生抗体和特异效应细胞的特性,免疫反应性（immunoreactivity）或反应原性（reactinogenicity）：,抗原能与相对应的免疫应答产物(抗体及致敏淋巴细胞)发生特异结合反应的能力。,抗原的两个特性：,抗原的类别,完全抗原（completeantigen）：,具有免疫原性和反应原性的抗原。（大多数蛋白质、细菌、病毒等）,半抗原（hapten）或不完全抗

17、原（incompleteantigen）：,只有反应原性而没有免疫原性的抗原。（类脂质、寡糖、核酸及许多药物）,抗原免疫原性的物质基础：,抗原决定簇（antigndeterminant），或表位（epitope）,细菌细胞的包含的抗原表面抗原：细胞壁外层的抗原，主要是荚膜或微荚膜菌体抗原：细胞壁、细胞膜和细胞质中的抗原鞭毛抗原：存在于鞭毛上的抗原菌毛抗原：菌毛蛋白抗原外毒素,病毒细胞的包含的抗原血凝素(H)神经氨酸酶(N)感染后表达蛋白,2.抗体(Antibody,Ab),高等动物体在抗原刺激下所形成的一类能与该抗原发生特异结合的血清活性成分，又称免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig

18、）,Ig的化学结构,四肽链结构：两条相同的重链和两条相同的轻链以二硫键相连。（轻-重-重-轻）重链和轻链可变区和恒定区铰链区,IgG酶解和化学分解片段,二链轻链（L链）重链（H链）二端氨基端羧基端三区V区C区铰链区4对链间二硫键（在每一个功能区内，链内二硫键形成“环”）二种酶解位点（木瓜蛋白酶，胃蛋白酶）,IgG:产生于出生后3个月，抗菌、抗病毒、抗毒素IgM:产生于胚胎末期，早期防御、溶菌、溶血IgA:产生于出生后4-6个月，黏膜局部免疫排除、抗菌、抗病毒等IgD:产生较晚，功能不明IgE:产生较晚，抗寄生虫感染,Ig的主要性状与功能：,怀孕母体中的IgG能通过胎盘到达胎儿的血液中，形成新生

19、儿的自然被动免疫，此外，母体中的IgA可分泌到乳汁中，对保护婴儿抵御感染起重要作用。,产生抗体的细胞,三种细胞同时参与：巨噬细胞（M）：摄取、处理、呈递抗原和激活T细胞；T细胞：识别抗原，促使B细胞的活化和分化成浆细胞；B细胞：产生抗体。,抗体是由浆细胞合成并分泌的。,产抗体细胞的激活和抗体的形成,机体产抗体的两次应答规律,这种再次遇到同一抗原时反应更快、更强的现象称为免疫记忆。,第四节免疫学的实际应用,一、抗体的制备及应用,早在1896年，Widal就利用伤寒病人血清与伤寒杆菌发生特异性凝集的现象成功地诊断伤寒病。1900年Landsteiner在特异血凝现象的基础上发现了人类ABO血型，于

20、1930年获得诺贝尔生理学和医学奖。一个世纪以来，这些经典的血清学方法一直沿用至今，并继续造福于人类。根据凝集反应的原理，以后又发展建立了各种间接凝集试验、间接凝集抑制试验以及固相免疫吸附血凝试验等新方法。,二、免疫学技术,1.凝集反应,2.酶联免疫吸附(ELISA),ELISA夹心法,3.免疫印迹,三、生物制品,凡是人工免疫用的抗原和抗体制品以及诊断用的抗原和抗体制品统称为生物制品。,人工自动免疫类生物制品,1.常规疫苗：,活疫苗死疫苗类毒素自身疫苗,2.新型疫苗：,亚单位疫苗化学疫苗多肽疫苗基因工程疫苗DNA疫苗抗独特型抗体疫苗,人工被动免疫类生物制品,1.特异性免疫治疗剂：,2.非特异性

21、免疫治疗剂：,抗毒素抗病毒血清抗菌血清免疫球蛋白制剂免疫核糖核酸,转移因子（TF）白细胞介素-2(IL-2)胸腺素干扰素,本章小结：,第一节感染的一般概念感染的途径、微生物的致病性第二节宿主的非特异免疫生理屏障、细胞因素、体液因素、炎症第三节宿主的特异性免疫免疫器官、免疫细胞、免疫分子、抗原和抗体第四节免疫学的实际应用抗体制备、免疫学技术、生物制品,癌症转化医学实验室,导师团队,葛玉斌唐敖庆特聘教授邮箱：geyb,主要研究方向：白血病的转化医学研究药物联用在白血病及胰腺癌中的应用,导师团队,董妍唐敖庆特聘教授邮箱：yd70131,主要研究方向：前列腺癌及乳腺癌的化学预防研究有机硒和人参皂甙对前列腺癌化学预防和治疗的系列基础研究。,导师团队,郭颖杰邮箱：guoyingjie,主要研究方向：遗传药理学主要是从遗传角度分析导致药物疗效和不良反应个体差异的原因，具体包括分析药物代谢酶、药物转运蛋白，以及药物作用靶点基因多态性对血药浓度，药物疗效和不良反应的影响。,导师团队,姜轶群邮箱：jiangyiq,主要研究方向：以热休克蛋白Hsp90为靶点的抗胰腺癌新型小分子化合物筛选。食源性多肽氧化应激抑制活性研究。,