中国VTE防治抗凝药物选用与药学监护指南项目介绍.pdf

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1、王乔宇首都医科大学附属北京天坛医院中国VTE防治抗凝药物选用与药学监护指南 项目介绍背景介绍指南制定项目执行成果简介01020304中国VTE防治抗凝药物选用与药学监护指南背景介绍疾病背景 防治现状静脉血栓栓塞症（VTE）：血液在静脉内异常凝结，部分或完全阻碍血流的一种静脉回流性疾病。包括：深静脉血栓形成（DVT）肺血栓栓塞症（PTE）VTE是住院患者常见并发症及死亡原因，具有相当高的发病率、病死率和住院费用。疾病背景静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)： 包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT) 和肺血栓栓塞症(pulmonar

2、y embolism，PE)，是同一疾病不同阶段和不同部位的两种临床表现。总例数 200万/年症状性VTE 60万/年相关死亡人数约 29万/年北美VTE流行病学总例数 150万/年症状性VTE 54万左右/年相关死亡人数约 43.5万/年骨科术后：DVT发病率 41.0%近端DVT发病率为 10.2%重度瘫痪患者 40% 急性脑卒中 21.7%老/急症住院患者 9.7%膝关节术后 58.2%欧洲亚洲中国VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE) Thromb Haemost 2007; 98: 756764 Journal of Thrombo

3、sis and Thrombolysis February 2006,Volume 21, Issue 1, pp 23-29医院内VTE特点医院内VTE发生几乎涉及内、外、妇、儿等诸多学科贯穿于从入院到出院所有医疗活动中高发生率、高致残率、高病死率低诊断率是医院内非预期死亡的重要原因之一VTE给患者带来严重负担8Clin Orthop Relat Res (2013) 471:27372742 (VTE treatment cost, EricWU, PharmacoEconomics, 2014, 32(3), 2014 China Statistical Yearbook).将导致住院时

4、间成倍延长2013 2013 年的中国数据显示，年的中国数据显示，VTE VTE 的平的平 均每次住院费用为均每次住院费用为2256522565 元元，占城，占城 镇居民人均可支配收入（镇居民人均可支配收入（26955 26955 元元 人民币）的人民币）的 83.7%83.7%一项来自美国的研究表明：对于一项来自美国的研究表明：对于 19991999年年- -20082008年关节置换的患者，年关节置换的患者， PEPE的诊断和治疗将会带来住院时的诊断和治疗将会带来住院时 间的延长。间的延长。VTE已构成医师执业中的重大风险医院内非预期死亡的重要原因猝死患者，若经尸检或其他证据证实为肺栓塞过

5、去：偶发，难以避免可以免责现在：漏诊误诊，误人性命要承担法律责任越来越成为医疗纠纷的重要原因-尤其是重大医患纠纷临床工作取决于医生主观意识，缺乏职能部门管理调控医护人员疾病评估和抗凝预防上的不足患者依从性差药物使用不方便、相互作用较多且费用高等现状与不足 防治现状VTE已是世界性重大公共健康问题， 全球已发起VTE预防行动倡议国际上诸多有影响力的学会关注VTE的防治国际血栓与止血学会（ISTH）美国胸科医师学院（ACCP）欧洲心脏病学会（ESC）美国心脏病协会（AHA）美国内科医师学院（ACP）美国胸科学会（ATS）、英国胸科学会（BTS）相关专业学会：骨科、血管、肿瘤、妇科、血液等12201

6、6年1月美国胸科医师学院（ACCP）ACCP抗栓及溶栓治疗循证医学临床实践指南（第10版）2012年7月英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）静脉血栓栓塞疾病的管理及血栓形成倾向的测试作用的指南2014年8月欧洲心脏病学会（ESC）2014ESC急性肺栓塞诊断及管理指南2015年2月美国临床肿瘤学会（ASCO）癌症患者静脉血栓栓塞的预防与治疗13定期发布更新定期发布更新VTEVTE防治的权威指南防治的权威指南围手术期VTE预防 在西方国家已纳入手术安全及医疗质量评价标准之一世界卫生组织（WHO）手术安全评价标准将“术前是否预防VTE“列入其中2009年，WHO推出了一项旨在提高患 者手术安全

7、核对清单(SURGICAL SAFETY CHECKLIST)，明确指出：术前 是否预防VTE是WHO手术安全评价标准， 以期降低术后VTE的发生率。ACS-NSQIP帮助数以百计的医院评估手 术的质量程序，明显改善手术结果，降 低术后VTE发生率。美国外科医师学会外科质量改善项目(ACS-NSQIP)将VTE预防作为医疗质量考核标准之一https:/www.facs.org15原卫生部将VTE的防治纳入三级综合医院医疗质量管理与控制指标中华医学会、中国医师协会：2003年7月，中华医学会中华医学杂志编委会成立血栓栓塞性疾病防治专家委员会；2008年，中华医学会成立血栓栓塞性疾病防治委员会中国

8、重症患者静脉血栓栓塞症预防指南中国骨科大手术VTE预防指南ICU患者深静脉血栓形成预防指南中国肿瘤患者静脉血栓栓塞症预防专家建议内科住院患者静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议妇科手术后深静脉血栓形成及肺栓塞预防专家共识医院管理：医院内静脉血栓栓塞症预防与管理建议各专业学会制定VTE防治规范及指南我国对VTE的防治管理初见成效我国医学界对肺栓塞的诊断意识、临床检出率、规范化治 疗水平和研究能力显著提高，产生巨大的社会与经济效益9%24%18% 17%17% 17%14%14% 12%11%11%11%0%5%10%15%20%25%30%979901030507(年)(年)9708年60家医院肺栓

9、塞住院病死率9708年60家医院年肺栓塞住院病例数22130948654777612261648190423802573284231850700140021002800350097 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08( (年年) )诊断病例数 增加1030倍住院病死率 24%降至9%PloS One. 2011;6(11):e26861. doi: 10.1371/journal.pone.0026861. Epub 2011 Nov 1.中国VTE防治抗凝药物选用与药学监护指南指南制定 现况调查 指南制定流程中国三级医院VTE防治的管理现况与抗凝、抗血小板药物使

10、用调查(附件1) 2017年中国房颤患者抗凝治疗的现况调查（附件2）现况调查现况调查省份医院总数三甲三乙二甲二乙 安徽省55000 北京市106310 福建省176272 甘肃省43100 广东省55000 广西壮族自治区1312100 贵州省116140 海南省2974180 河北省33000 河南省178180 黑龙江省43100 湖北省109100 湖南省54010 吉林省33000 江苏省64110 江西省21001省份省份医院总数医院总数 三甲三甲三乙三乙二甲二甲二乙二乙 辽宁省88000 内蒙古自治区11000 宁夏回族自治区21100 青海省43100 山东省179350 山西省

11、158160 陕西省33000 上海市55000 四川省33000 天津市76011 西藏自治区32100 新疆维吾尔自治区44000 云南省33000 浙江省76100 重庆市44000 总数23015124524中国三级医院中国三级医院VTE防治的管理现况与抗凝、抗血小板药物使用调查防治的管理现况与抗凝、抗血小板药物使用调查调查涉及全国内地所有32省市现况调查68162是否设有专门部门管理VTE是否现况调查数量抗凝、抗血小板药物抗血小板药18阿司匹林，噻氯匹定，氯吡格雷，替格瑞洛，普拉格 雷，奥扎格雷，丁格地尔，前列地尔，双嘧达莫，西 洛他唑，沙格雷酯，阿昔单抗，依替巴肽，替罗非班， 曲克

12、芦丁，贝前列腺素，伊洛前列素，赖氨匹林抗凝药21华法林，达比加群，利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班， 肝素钠，低分子肝素钠，低分子肝素钙，那屈肝素钙， 依诺肝素钠，达肝素钠，贝米肝素钠，帕肝素钠，磺 达肝葵钠，舒洛地特，降纤酶，巴曲酶，醋硝香豆素， 双香豆素，比伐卢定，VTE防治指南制订技术路线图1.确定需要解决的问题，组建指南工作组，提交指南注册申请。指南制定流程注册号：IPGRP-2018CN041指南制定流程01指南专家指导组临床药学 临床医学 循证评价方法学 卫生经济学 医院药事管理02 指南秘书组王乔宇 柳鑫03 循证评价组全国35家单位参与2.确定和管理利益冲突：本指南经费来自中国健康

13、促进基金会，用于指南制作中的文献检索、专家咨询、会务和差旅等相关工作。本指南制定过程中，指南工作组成员均签署了书面声明，表示不存在与本指南直接相关的利益冲突。指南制定流程3.构建指南问题：本指南工作组通过系统检索VTE防治抗凝药物选用与药学监护相关领域已发表的文献；咨询临床药师和临床医生，初步构建问题池；并按重要性对问题进行赋值，采用多轮改良德尔菲专家咨询法筛选问题。基于意见得出的结果，构建本指南需解决的问题清单。指南制定流程 匿名性 反馈性 统计性第一轮：文献回顾，专家讨论，形成结构化问卷第二轮：专家需要对咨询表之中的问题进行评价，评价主要是按照重要程度进行登记划分或赋分。第三、四轮：在上一

14、轮的基础上修改，反馈，最后趋于统一。改良的德尔菲法：应用多轮专家咨询结合会议讨论展开，让专家的意见统一，最佳才可完成研究。临床医生调研临床药师调研专家德尔菲法 临床问题按重要的评分 基于调查结果，最终纳 入： 41项临床问题指南制定流程针对特殊疾病， 特殊人群提出问题 确定了41项临床问题北京 - 临床问题确定 启动会1首都医科大学附属北京天坛医院13天津市人民医院25天津市胸科医院2青岛大学附属医院14上海交通大学医学院附属仁济医院26广东省人民医院3山西省心血管病医院15云南省第一人民医院27北京大学第三医院4浙江大学医学院附属第一医院16上海长海医院28南京市第一医院5新疆医科大学第一附

15、属医院17苏州大学附属第一医院29西藏自治区第二人民医院6福建医科大学附属第一医院18天津第五中心医院30河北医科大学附属第二医院7吉林大学第一医院19重庆医科大学附属第二医院31浙江大学第二医院8首都医科大学附属中日友好医院20河北省人民医院32山东省千佛山医院9南京大学医学院附属鼓楼医院21中国医学科学院阜外医院33西安交大第一附属医院10吉林大学第二医院22昆明医科大学第一附属医院34四川省人民医院11山西医科大学第二医院23哈尔滨医科大学附属第四医院35重庆医科大学附属第一医院12复旦大学附属中山医院24贵州省人民医院参与课题的单位邀请中标单位，确认任务分工，明确职责与完成标准。哈尔滨

16、 - 任务分工会指南数据库：National Guideline Clearinghouse（NGC）、 Guidelines International Network（GIN）、Trip database（TRIP）、 The National Institute for Health and Care Excellence（NICE）；系统评价、卫生技术评估、卫生经济学评价研究数据库：NHS Economic Evaluation Database （NHS EED）、The Cochrane Library、 HTA数据库；文献数据库：PubMed、Embase、Cochrane 、万

17、方、中国期刊全文 数据库（CNKI）和维普数据库。检索时限均从建库开始。指南问题PICO主题词/关键词制定检索策略指南制定组检索指南制定流程4.检索相关证据PICO将每个问题分为四个部分： participants（ 对象）因题而异 interventions（干预）抗凝药物 comparisons（对照）视研究类型而定 outcomes（预后）VTE发生率，复发率，病死率；出血时间发生率；其他（INR，血小板等.）根据解构的PICO问题制定相应检索策略： participants（ 对象）：静脉血栓栓塞症/VTE/Venous Thromboembolism interventions（干预

18、）： 抗凝药物Anticoagulant*肝素 Heparin低分子肝素 fraxiparine依诺肝素 enoxaparin那曲肝素nadroparin磺达肝癸钠 fondaparinux华法林 warfarin Xa因子抑制剂 Factor Xa inhibitor 利伐沙班 rivaroxaban 阿哌沙班 apixaban 依度沙班 edoxaban其他 达比加群 dabigatran 比伐卢定 bivalirudin 阿加曲班 agatroban涉及某一类疾病、手术时需要细化分类英文词汇的表达 participants（ 对象） interventions（干预）抗凝药，具体通用名、

19、化学名、主要商品名等 统一检索词采用AMSTAR II Cochrane偏倚风险评价工具 文献质量评价量表(NOS) 对不同类型的研究进行质量评价基于文献检索、筛选与资料提取结果，形成证据概要表。指南制定组专 家根据证据概要表，初拟推荐意见。当无证据支持时，经专家讨论达成 共识，初拟推荐意见。经多轮改良的德尔菲专家咨询法及指南指导组审 定与批准，最终形成推荐意见。5.评价证据质量6.形成推荐意见指南制定流程检索相关证据检索时间：数据库建库至2019年6月30日1.系统评价包括meta分析和网络meta分析2.原始研究 随机对照试验 病例对照研究 队列研究 病例系列 流行病学调查3.药品说明书（

20、各国家说明书）通过追溯指南参考文献和谷歌补充检索基本要求 1.文献筛选要具有 可重复性2.双人独立筛选证据评价对检索到的meta分析或网络meta分析AMSTAR2 评估工具对其进行评估高质量，2年内发表采纳高质量，2年内发表更新低质量原始研究 质量评价进行Meta分析， 形成证据体根据世界卫生组织指南制定手册的原则与方法，中国药学会 医院药学专业委员会负责遴选外审专家（非指南工作组成员） 临床药学 临床医学 循证方法学 药事管理专家 公众代表 根据评审意见修订指南，并形成指南终稿，上报中国健康促进基 金会、中国心胸血管麻醉学会心血管药学专业委员会、中国药学 会医院药学专业委员会、中国药理学会

21、治疗药物监测研究专业委 员会、中国毒理学会临床毒理专业委员会。7.指南外部评审指南制定流程8. 指南发布与更新本指南由中国健康促进基金会、中国心胸血管麻醉学会心血管药学专业委员会等5个单位发布。根据证据更新和使用反馈情况定期更新。指南制定流程中国VTE防治抗凝药物选用与药学监护指南项目执行活动周期 组织机构 项目专家组 项目进度中国健康促进基金会中国毒理学会临床毒理 专业委员会中国药理学会治疗药物监测 研究专业委员会中国药学会医院药学 专业委员会中国心胸血管麻醉学会 心血管药学专业委员会组织机构VTE防治项目参加单位牵头单位：首都医科大学附属北京天坛医院牵头人：赵志刚联系人： 王王乔宇乔宇 ，

22、15101199695共同参与单位：全国范围40余家医疗机构项目专家组成员组长：赵志刚，首都医科大学附属北京天坛医院组员：王欣、侯杰、陈世财、劳海燕、杨秀岭 宋燕青、李艳娇、吕慧怡 、张宁、陈丽娟、周庆 、张峻 于鲁海、贾莉、黄品芳、王航、于荣、林慧、吴丹娜、杨昭毅、张喆、孙秀颖、赵振营、邓小利、顾智淳、曹玮 孙瑞芳、郑英丽、丁征、潘文斐、李晓宇、李静、琼次仁 李东锋、王少明、阮君山、董占军、陈文瑛、隋忠国 侯锐钢、张瑞琴、张进华、刘宣彤 、卢晓阳、杨艳艳 谢娟、陈淑婷、陈艳娇、葛卫红、徐航、王卓、曹爱霖。项目内容1 1. .组织组织4040余家相关医疗机构共同参与余家相关医疗机构共同参与2

23、2、检索和评价已有系统综述、检索和评价已有系统综述3 3、准备系统综述、准备系统综述4 4、准备证据汇总表、准备证据汇总表5 5、评价证据总体质量、评价证据总体质量6 6、起草指南、起草指南7 7、修订、实施指南、修订、实施指南8 8、定期更新指南、定期更新指南项目计划进度第一阶段： 已完成第二阶段 2019.6-2019.9 确定临床问题 任务分工 人员培训第三阶段 2019.10-2020.1 完成初稿 外部评审 最终发布基础调研临床证 据评价指南制定、 发布活动周期时间：2019年6月 地点：北京开题启动会和分工开题启动会和分工 讨论指南制定的方式 对第一阶段的进展进行汇总，对下一步工作

24、进行分工：2019.6-2019.8.30 临床证据评价根据前期调研的基础数据设置相应子课题临床问题（子课题）发布在线征集参与单位及评审标准人员资质要求与培训公布中标参与单位分工和临床问题的循证研究研究过程中问题与解答按时按量完成任务1首都医科大学附属北京天坛医院13天津市人民医院25天津市胸科医院2青岛大学附属医院14上海交通大学医学院附属仁济医院26广东省人民医院3山西省心血管病医院15云南省第一人民医院27北京大学第三医院4浙江大学医学院附属第一医院16上海长海医院28南京市第一医院5新疆医科大学第一附属医院17苏州大学附属第一医院29西藏自治区第二人民医院6福建医科大学附属第一医院18

25、天津第五中心医院30河北医科大学附属第二医院7吉林大学第一医院19重庆医科大学附属第二医院31浙江大学第二医院8首都医科大学附属中日友好医院20河北省人民医院32山东省千佛山医院9南京大学医学院附属鼓楼医院21中国医学科学院阜外医院33西安交大第一附属医院10吉林大学第二医院22昆明医科大学第一附属医院34四川省人民医院11山西医科大学第二医院23哈尔滨医科大学附属第四医院35重庆医科大学附属第一医院12复旦大学附属中山医院24贵州省人民医院参与本课题的单位第三阶段：2019.10-2020.1 指南定稿 外部评审 发布时间：2020年1月 通过德尔菲法与专家共识会，对最终的推荐意见形成共识，

26、最终确定纳入的推荐意见条数,推荐的级别。指南结题会指南结题会中国VTE防治抗凝药物选用与药学监护指南成果简介药师参与抗凝的作用 特殊人群的抗凝方案调整04PICO：医院成立VTE管理团队有助于降低VTE的发病率纳入7篇中文文献，2篇英文文献。均为前后对照的观察性研究，对照组为抗凝团队管理VTE前，实验组为抗凝团队管理VTE后成立VTE管理团队可显著降低VTE的发病率PICO：药师参与及职责明确有助于降低VTE的发病率基于时间序列的前后对照研究，调查在药师主导管理患者VTE 前后 VTE的发生率变化情况PICO：肝功能不全的患者预防VTE的抗凝药物方案调整肝硬化患者的生理状态： 1.基础凝血障碍

27、 2.血小板减少 3.出血并发症的倾向PICO：肝功能不全的患者预防VTE的抗凝药物方案调整肝素vs对照纳入三项回顾性队列研究，结果显示无差异VTE发生率出血风险一项针对晚期肝硬化患者RCT研究： 非盲法、单中心，70位ChildPugh分级：B7-C10的患者PVT依诺肝素无药物预防组48w0/346/36P=0.02596w0/3410/36P=0.001 出血事件两组无显著差异 肝失代偿发生率：12% vs 59%(P=0.001)可能的解释是，低分子肝素可以防止肝内形成微血栓，从而降低缺血和纤维化的发生率， 从而降低肝失代偿的发生率一项回顾性队列研究肝硬化住院患者、使用过普通肝素或低分

28、子肝素作为实验组，普通肝素 vs 低分子肝素 患者住院期间出血事件发生率显著上升，OR=2.381.对于肝硬化、肝功能不全的患者，往往是排除在DOACs的临床实验中的， 因此DOACs缺少相关数据2.肝硬化患者预防性应用低分子肝素是安全的，优于普通肝素。3.低分子肝素是肝硬化患者预防和治疗DVT/PE的首选药物，剂量为标准 剂量。不建议通过监测抗Xa因子水平，调整低分子肝素的剂量。PICO：肝功能不全的患者预防VTE的抗凝药物方案调整PICO：肾功能不全的患者预防VTE的抗凝药物方案调整Ccr肝素依诺肝素那屈肝素达肝素50-70ml/min无须调整无须调整无须调整无须调整30-50ml/min

29、无须调整无须调整减少本药剂量 25%-33%无须调整30ml/min无须调整2000AxaIU，qd不推荐监测抗Xa水平（0.5- 1.5 IU/mL）以确定合 适的达肝素剂量1.肝素类药物，在肾功能不全时的剂量调整Ccr ：内生肌酐清除率轻度中度重度PICO：肾功能不全的患者预防VTE的抗凝药物方案调整2. Xa因子抑制剂，在肾功能不全时的剂量调整Ccr磺达肝葵钠利伐沙班依度沙班阿哌沙班50-70ml/min无须调整无须调整无须调整无须调整30-50ml/min1.5mg，qd无须调整30mg/d无须调整30ml/min禁用禁用不推荐使用15ml/min慎用轻度中度重度3. 华法林，凝血酶抑

30、制剂PICO：肾功能不全的患者预防VTE的抗凝药物方案调整Ccr华法林比伐卢定达比加群阿加曲班50-70ml/min无须调整无须调整无须调整无须调整30-50ml/min无须调整无须调整减量至150mg qd 或75mg bid无须调整30ml/min禁用输液速度降低到 1mg /kg/h禁用无须调整欧盟SPC（Summary of Product Characteristics）建议：中度肾功能不全患者预防VTE应减少剂量至150mg qd。 FDA label：中度肾功能不全患者应减少剂量至75 mg qd。PICO：血小板计数、功能异常患者预防VTE的抗凝药物方案调整 癌症相关的血小板减

31、少症（cancer-associatedthrombocytopenia，CAT） 原发性血小板增多 抗磷脂综合症 血小板减少性紫癜 脾切除术后的血小板增多 免疫性血小板减少症首先排除HIT（肝素诱导的血小板增多症）相关文献癌症患者的VTE发生风险是其他患者的4-6.5倍癌症相关的血小板减少症出血风险VTE发生风险利伐沙班 vs 低分子肝素达肝素（n=203）利伐沙班（n=203）半年累计VTE复发率11% (95% CI, 7% to 16%)4% (95% CI, 2% to 9%)HR：0.43; 95% CI, 0.19 to 0.99半年累计大出血率4% (95% CI, 2% to

32、 8%)6% (95% CI, 3% to 11%)HR：1.83; 95% CI, 0.68 to 4.96临床相关非大出血率4% (95% CI, 2% to 9%)13% (95% CI, 9% to 19%)HR：3.76; 95% CI, 1.63 to 8.69依度沙班 vs 低分子肝素达肝素（n=203）依度沙班（n=203）一年累计VTE复发率11.3%7.9%一年累计大出血率4.0% (95% CI, 2% to 8%)6.9% 新型口服抗凝药在预防VTE中，患者大出血与临床相关非大出血的风险均上升。 因此不建议PLT50109/L的患者使用新型口服抗凝药预防VTE。1.对于癌症相关的血小板减少症（cancer-associated thrombocytopenia，CAT）建议首选使用低分子肝素预防VTE，并根据患者血小板数量调整低分子肝素的剂量。不建议使用新型口服抗凝药进行预防。2.对于发生了急性VTE的患者，建议在PLT50109/L给予全剂量的低分子肝素抗凝；PLT在30-50109/L之间时，给予 半剂量低分子肝素抗凝。对于PLT 30109/L的急性静脉血栓栓塞患者，建议采取以下干预措施:放置下腔静脉滤器，预防性低分子肝素注射和血小板输注。PICO：血小板计数、功能异常患者预防VTE的抗凝药物方案调整