2017年中国科学院深圳先进技术研究院在生命与医学方面的一些研究进展.doc

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1、第 7 卷 第 1 期 2018 年 1 月 集 成 技 术 Vol. 7 No. 1 JOURNAL OF INTEGRATION TECHNOLOGY Jan. 2018 2017 年中国科学院深圳先进技术研究院在 生命与医学方面的一些研究进展 (中国科学院深圳先进技术研究院纳米医疗技术研究中心、生物医用材料与界面研究中心、 人体组织与器官退行性研究中心、集成技术编辑部 ) 关键词 肿 瘤； 靶向成 像； 免疫 治疗； 二维 纳米材 料； Fe3O4 磁 性纳 米粒子 ；金 纳米 棒；黑 磷纳 米 片；超小黑磷量子点；生物医用材料；止血；壳聚糖；间充质干细胞 中国科学院 深圳先 进技术研

2、究院纳米医疗技 术研究中心蔡林 涛研究员与龚萍 研究员及其团队 主导的研究 在双响应小 分子探针用 于肿瘤靶向 成像引导的光动 力治疗取得进展 。该研究把红光 染料 Rho 和靶向肿瘤的近红外染料 Cy 通过胱胺 连在一起 ，构建 了一例 “ 4 合 1”多功 能的集肿 瘤诊疗为一体的简单有机小分子 RhoSSCy。结果 显示 ， RhoSSCy 分子 中的 二硫 键和 仲胺 使其能 够实现游离硫醇比率检测和细胞内 pH 检测； 同 时， RhoSSCy 分 子很 容易 进入 肿瘤 细胞 并优先 积累在肿瘤。毒性分析实验表明， RhoSSCy 对细 胞及活体组织生 物毒性极小；体 外和体内实验

3、证 明， RhoSSCy 具有 NIRF(近红外荧光成像 ) PA(光 声成像 )双模态成像和高效的光动力抗癌作用。 该多功能诊疗一 体化有机小分子 结构简单，易于 大批量合成；结 构稳定，便于贮 存和运输，有希 望实现肿瘤靶向 的双模态精确成 像和精准治疗。 中 国 科学 院 深圳 先 进 技术 研 究院 纳 米 医疗 技术 研 究中 心 蔡 林涛 研 究 员与 马 轶凡 研 究 员及 其团队主导的研究 在 MicroRNA 载体方面取得 进展 (靶向肿瘤相关巨噬细胞的 pH -还原双敏感 MicroRNA 载体及其抗肿瘤免疫研究 )。该研究构 建了一种靶向 TAM 的 pH-还原双敏感聚多

4、肽纳米 胶束作为 miRNA 载体。通过调控 TAM 的基因表 达，诱导其分化成为具 有“抑癌”作用的 M1 型 巨噬细胞，从而 有效地引发抗肿 瘤免疫反应；综 合调控胶束的氨 基酸序列以及还 原响应性，增强 miRNA 对 TAM 的诱导分化；采用被动和主动协 同靶向方式提高 TAM 对 miRNA 的摄取，同时结 合 pH 敏感的可脱落 PEG 修饰，防止 miRNA 的 “脱靶效应”。 结果显示，采用有 半乳糖分子和 PEG 修饰的 聚多肽纳米 胶束负载 miR155，可显 著提高肿瘤微环境中 TAM 对 miR155 的摄取并提 高 TAM 中 miR155 的表达；负载 miR155

5、 的聚多 肽纳米胶 束也能有效 地将免疫抑 制性的 TAM 向 抗肿瘤的 M1 型转化，进而显 著提高肿瘤中活化 的 T 细胞和 NK 细胞的比例，最终有效抑制肿瘤生 长。该研 究成果不但为研制高效安全的 miRNA 载 体提供理论依据，还为肿瘤免疫治疗提供新策略。 中国科学院 深圳先进技术研究 院生物医用材 料与界面研究中 心喻学锋研究员与 王怀雨研究员 及其团队参 与的研究 在 细胞运载二维 纳米材料 高靶向光热治疗 癌症取得进展。为 研究巨噬细胞 运载二维纳米材料 Bi2Se3 的肿瘤靶向能力以及光 热治疗后材料在 体内的代谢清除情 况。该研究首 先通过液相 合成方法制备 细胞运载所需

6、的 Bi2Se3 纳米 片 ， 在离 体 条件 下 大 量扩 增 巨噬 细 胞 并 与 Bi2Se3 纳米 片共同孵育， 使巨噬细胞通 过吞噬作 用装 载二 维纳 米材 料。 其次 ，装 载 Bi2Se3 的巨 噬细胞进一步使 用近红外染料 DIR(KGMP0026) 标记并通过尾静 脉注射入具有乳腺 肿瘤的裸鼠体 内，通 过小 动物活 体成像 仪以及 ICP-OES 检测 方法观察不同时 间段巨噬细胞以及 材料在体内的 分布与靶向肿瘤的情况。最后，当装载 Bi2Se3 的 1 2 1 期 2017 年中国科学院深圳先进技术研究院在生命与医学方面的一些研究进展 73 巨 噬细胞在肿 瘤部位富

7、集后，通过 808 nm 近红 外激 光器对肿瘤部位 进行光照，用热 成像仪对肿 瘤部 位温度的变化进 行记录，并在光 照后及时地 对肿 瘤组织进行病理 切片，观察肿瘤 组织结构的 变 化 情 况。 结 果显 示 ， 静脉 注 射 巨噬 细 胞 运载 的 Bi2Se3 具有长 血液循环功能，巨噬细胞能克服 体内 乏氧相关的生物 屏障，靶向渗透 肿瘤组织， 提高 二维纳米材料的 肿瘤靶向给药和 光热治疗效 率；巨噬细胞 运载的 Bi2Se3 生物相容性良好，在 治 疗结束后 的 25 天内，大 部分的 二维纳 米材料 都可 被机体排出。这 种以细胞为载体 的肿瘤靶向 递送 二维纳米材料给 药方式

8、，能有效 克服二维纳 米材 料靶向以及渗透 肿瘤能力的不足 ，提升光热 治疗的效果并降低治疗可能造成的毒副作用 (如 纳米 材料在体内非治 疗区域如肝、脾 、肾等部位 长期滞留 )，具有重 要的研究价值与应用前景。 中国科学院深圳 先进技术研究院 生物医用材 料与 界面研究中心李 鹏辉、罗茜、喻 学锋研究员 及 其团队 主导的研 究 在表面增强拉曼散射检测 芯片方面取得进展 (纳米粒子有效汇聚与自组装 制备磁性拉曼检测基底用于环境污染物检测 )。该 研究 利用液滴挥发自 组装技术制备了 磁性可移动 的表面增强拉曼散射 (SERS)检测芯片，分别合成 Fe3O4 磁性纳米粒子和金纳米棒：首先，将

9、磁性纳 米粒 子与巯基化学物 修饰后的金纳米 棒混合；然 后， 利用全氟聚醚浸 润多孔聚四氟乙 烯构建超 润 滑表 面；最后，将混 合液滴加在超润 滑表面后， 在室 温下挥发干燥， 在此过程中，纳 米粒子实现 有 效的汇聚 和自组 装。结果 显示，所 制备 SERS 芯 片 为 毫米 尺 寸的 圆 饼 状颗 粒 ， 可以 脱 离 聚四 氟乙 烯基底，在磁场 下可控移动。该 芯片具有两 方面 的特点，即高灵敏度的优 异 SERS 性能、及 能从 复杂分析物中快 速分离并适用于 环境污染物 的实 地快速分析检测 。在对孔雀石绿 、福美双、 敌草 快、多环芳烃等 农药和环境污染 物分子检测 中， 检

10、测灵敏度都达 到了纳摩尔级别 。该研究揭 示了一种 在超润滑表面实 现纳米材料汇聚 、自组 装的材料制 备技术，采用此方法制 备的 SERS 芯 片可适用 于环境污染物的 实地快速分析检 测，拓 宽了 SERS 芯片在环境监测中的应用范畴。 中国 科学院深圳先进 技术研究院生物 医用材 料与界面 研究中心喻学锋 研究员及其团队 参与的 研究 在纳米复合物的设计方面取得进展 (金 /硒纳 米复合物的设计与肿瘤放化疗应用 )。该研究采用 “种子生 长法”制备金纳 米棒，首先通过 电荷吸 附的方法 将硒修饰到金纳 米棒表面，构建 出核壳 结构的金 /硒纳米复合体，并通过加入香豆素 -6 进 行荧光标

11、记；其次，使用 MTT 试剂盒分析材料的 细胞毒性 ，用荧光酶标仪 检测细胞摄入材 料的情 况；再次，采用数字式高能线性加速器， 6 MV 电 子束， X 射线肿瘤局部辐射源与皮肤距离为 100 厘 米， 1 次 / 2 天， 4 Gy/次，总剂量为 40 Gy 进行放射 治疗；最后，通过磁共振成像观察治疗效果以及采 用免疫印迹、 ROS 检测试剂盒检测的方法来探究 该纳米放疗增敏剂诱导肿瘤细胞凋亡的信号通路。 结果显示，通过整合金纳米棒的放射增敏特性和硒 纳米颗粒的抗肿瘤活性，设计出核壳结构的金 /硒 纳米复合体系，并将表面修饰双靶向分子作为一种 新型的纳 米放疗增敏剂， 实现肿瘤靶向的 放

12、化疗 法。该纳米复合体系具备优秀的肿瘤靶向能力、良 好的生物安全、高效的放疗增敏作用和显著的抗肿 瘤效果。与 X 射线联合应用，该纳米放疗增敏剂 可通过死亡受体途径诱导肿瘤细胞凋亡并促进 ROS 过量表达，从而激活下游 ROS 介导的信号通路， 极大地提高了抗肿瘤活性。该研究为肿瘤靶向放化 疗提供了一种有效的、可行的临床 技术。 中国 科学院深圳先进 技术研究院生物 医用材 料与界面 研究中心喻学锋 研究员及其团队 参与的 研究 在 黑磷纳米片 尺寸依赖的 非线性光学 特性 及其在超 快光子学中的应 用取得进展。该 研究采 用液相剥 离法和分段离心 技术制备得到不 同尺寸 的 黑磷 纳米 片，

13、 并通 过 Z 扫描 技术 和泵 浦探 测 4 74 集 成 技 术 2018 年 技 术，探究黑磷的 尺寸依赖非线性 性质。结果显 示 ，黑磷纳米片的 横向尺寸越小， 其三阶非线性 系数越大；调制深度越大，饱和光强越小、响应时 间 越短，即尺寸越 小的黑磷纳米片 具有更好的光 学 性能。作者课题 组将较小的黑磷 纳米片用作光 纤 激光器的饱和吸 收体从而进一步 证实了这一结 论 。该成果可帮助 研究者根据光学 性能需要选用 合 适尺寸的黑磷纳 米 片，为黑磷材 料在光纤激光 器 、调制器等光电 器件中的应用提 供理论依据。 中 国科 学 院深 圳 先 进技 术 研 究院 生 物医 用 材 料

14、 与 界面 研 究中 心 喻 学锋 研 究 员及 其 团队 参 与 的研 究 在超 小黑 鳞量 子点方 面取 得进 展(超 小 黑 磷 量子 点 的深 紫 外 饱和 吸 收 及超 快 动力 学 特性 )。该研究采用改进的液相分离技术成功制 备 超小 黑 磷量 子点 材料 ，并 结合 飞秒 激 光和 Z- 扫 描技术对黑磷量 子点进行检测。 该研究首次报 道 了黑磷量子点材 料紫外波长激发 下超快的载流 子 寿命，以及黑磷 量子点紫外波长 超快可饱和吸 收 特性；基于二维 半导体材料光激 发载流子扩散 模 型提出了黑 磷量子点超快载流子 寿命的物理机 制，并基于第一性原理理论计算验证了这一物理过

15、 程。该工作将有助于深入理解新型二维材料超快非 线 性光学底层物理 机制，为紫外可 饱和吸收锁模 器 应用提供优异的 备选材料，对推 动紫外超快激 光 光源获得及紫外 光谱技术应用具 有重要意义。 中国科学院深 圳先进技术研究 院生物医用材 料 与界面研究中心 童丽萍博士 与王 怀雨研究员及 其 团队参与的 研究 在生物 医用材料表 面功能方 面取 得进展 (肝素、 SDF-1 和 CD47 在聚四氟乙 烯 表 面 的无 交 联剂 共 价 接枝 以 抗 血栓 、 促内 皮 化和抗炎症 )。该研究利用氮气等离子体浸没离 子注入技术 (Plasma Immersion Ion Implantati

16、on， PII I)对 材料 表面 进 行前 处理 ， 之后 浸入 相 应的 含 有生物分子的溶 液中孵育一段时 间，获得化学 稳 定的 PTFE。结 果显示 ， PIII 处 理后材 料表层 生 成了大量活性自 由基，这些自由 基能够不断地 迁移 到材料表面，进而 与外界环境中的活性 组分 发 生反 应。 利用 此原 理，仅 需将 PIII 处 理后 的 PTFE 浸入到含有生物活性分子的溶液中孵育一段 时间，即可在无需使用化学交联剂的情况下共价接 枝多 种生物活性分子。 该研究成果为生物医 用高 分子 材料表面的多重功 能构建提供了全新思 路， 并且拓展了 PIII 技术在生物材料领域的应

17、用范围。 中国科学院深圳先 进技术研究院人体 组 织与 器 官 退行 性 研 究中 心 赵晓 丽 副研 究 员 及其 团 队 主 导的 研究 在止 血材 料方 面取 得进展 (静电 喷 雾 制备 壳聚 糖 -聚 乙烯 醇微 球降 低止 血过 程中 的 血 栓栓塞 风险 )。该研 究首 先以三 聚磷 酸钠为 交 联 剂， 以静 电喷 雾结 合离 子凝 胶法 制备 壳聚糖 - 聚 乙烯醇 (CS-PVA )微 球； 其次， 通过调 整电 喷 雾 参 数， 包 括 施加 的 电压 、 工作 距 离 、进 料 速 率 、聚合物溶液和组 分含量调整微球的尺寸 ，并 通过 凝血实验、肝脏损 伤模型和股动脉

18、止血 模型 来评 价微球的止血效果 和安全性。结果显示 ，通 过电喷雾和离子型凝胶化制备 CS-PVA 微球，直 径 可提高 到 1.2 mm，尺寸 分布均 一， 聚乙烯 醇 组分 提高了微球的溶胀 度；在体外凝血实验 中， CS-PVA 微球的凝血 时间比对照组 降低了 38%； 在 肝脏止血 实验中， CS-PVA 微球能 够有效缩 短 出血时间、降低出血量 ，术后 2 周的 组织学切片 表明 组织修复状态良好 ；在大鼠股动脉的损 伤处 应用 CS-PVA 进行止血，并与粉末状壳聚糖进行 对比 可发现，粉末壳聚 糖进行止血后在血管 中出 现大 量堵塞状的血栓， 甚至能够发现壳聚糖 细小 颗

19、粒，而应用 CS-PVA 微球止血的血管中未发现 明 显的 血栓 。壳 聚糖 -聚乙 烯醇 微球 不仅 具有 良 好的 止血性能，还能有 效降低壳聚糖在止血 过程 中所 引起的血栓栓塞风 险，可作为一种新型 的高 效、安全的止血材料。 中国科学院深圳先 进技术研究院人体组 织与 器官 退行性研究中心管 敏副研究员及其团队 主导 的 研究 在核受体雌激素相关 受体 alpha(ERR) 7 8 1 期 2017 年中国科学院深圳先进技术研究院在生命与医学方面的一些研究进展 Biomaterials, 2017, 134: 166-179. 75 调控 线粒体谷氨酰胺 回补代谢促进间 充质干细胞

20、(MSC)分化的分子新机制 方面取得进展。该研究 首先应用 micro-CT、茜素红 S 染色、碱性磷酸酶 检测、实时定量 PCR 和蛋白质印迹法等技术检测 小鼠的骨量、间充质干细胞 MSC 的成骨分化能力 以及相关基因的 mRNA 和蛋白的表达；其次，利 用荧 光素酶报告系统 和染色质免疫共 沉淀技术检 测 ERR 对谷氨酰胺 酶基因启动子活性的转录调 控作用；最后，利用 ERR 拮抗剂 compound 29、 mTOR 抑制剂 rapamycin 和 ERR 或 Gls 慢病毒过 表达系统分析 mTOR/ERR/Gls 通路对 MSCs 成骨 分化能力的影响。结果显示，衰老可导致 MSC

21、 能 量代 谢失衡，成骨分 化 能力减弱；通 过双荧光素 酶报 告系统、染色质 免疫共沉淀、化 学抑制剂处 理等 生化和分子细胞 学实验证明，线 粒体生物合 成的关 键调控因子孤核受体 ERR 直接转录调控 靶基因 Gls 的启动子活性，影响 MSC 摄取利用微 环境中的谷氨酰胺，促进 MSC 定向成骨分化，同 时此信号通路受到重要的营养感受因子 mTOR 调 控，而过表达 ERR 或 Gls 可明显增强衰老小鼠原 代 MSC 的成骨分化能力。该研究揭示了 MSC 谷 氨酰胺回补代谢的新调控通路 mTOR/ERR/Gls， 影响 MSC 分化所需生物大分子合成的能量补充， 增 强老化 MSC

22、的分 化潜能，有 助于进一 步了解 MSC 成骨分化机制，为骨质疏松症等骨性疾病的 预防和治疗提供一个新的研究视角。 参 考 文 献 1 Meng XQ, Yang YT, Zhou LH, Zhang L, Lv YL, Li SP, Wu YY, Zheng MB, Li WJ, Gao GH, Deng GJ, Jian g T, Ni DP, Gong P, Cai LT. Dual-respo nsive molecu lar pro be for tumo r targeted imaging and photodynamic therapy J. Theranostics, 20

23、17, 7(7): 1781-1794. 2 Liu LL, Yi HQ, He HM, P an H, C ai LT, M a YF. Tu m o r as s oc iat ed m acr op h ag e-t arg et ed m i cr o RN A d e li v e ry wi t h d u al - re s p o n s i v e polypeptide nanovectors for anti-cancer therapy J. 3 Li ZB, Shao JD, Luo Q, Yu XF, Xie HH, Fu HD, Tang SY, Wang HY,

24、 Han GL, Chu PK. Cell-borne 2D nanomaterials for effcient cancer targeting and photo thermal therapy J. Biomaterials, 2017, 133: 37-48. 4 Tan g SY, Li Y, Huang H, Li PH, Guo ZN, Luo Q, Wang Z, Chu PK, Yu XF. Efficient enrichment an d self-assemb ly o f h ybrid nano particles in to rem ov ab le and m

25、ag net ic SERS s ub strat es fo r sensitive detection o f environmental pollutants J. ACS Applied Materials and Interfaces, 2017, 9(8): 7472-7480. 5 Chang YZ, He LZ, Li ZB, Zeng LL, Song ZH, Li PH, Ch an L, You YY, Yu XF, Chu PK, Chen TF. Des igning core-s hel l gold and se lenium nanocomposites for

26、 cancer radiochemotherapy J. ACS Nano, 2017, 11(5): 4848-4858. 6 Xu YH, Jiang XF, Ge YQ, Guo ZN, Zeng ZK, Xu QH, Zhang H, Yu XF, Fan DY. Size-depend ent nonlinear optical p rop erties of b lack phos phorus nan os heet s an d t hei r ap p licat io ns in u lt rafast photon ics J . Jo urn al of Materia

27、ls Chemistry C, 2017, 5: 3007-3013. 7 Wang YW, Liu S, Zeng BW, Huang H, Xiao J, Li JB, Long MQ, Xiao S, Yu XF, Gao YL, He J. Ultraviolet saturable absorption and ultrafast carrier dynamics in ultrasmall black phosphorus quantum dots J. Nanoscale, 2017, 9(14): 4683-4690. 8 Gao A, Hua ng R Q, Li W, Zh

28、 an g W, Li PH, Wang GM, Bai L, Yu XF, Wang HY, Ton g LP, Ch u PK. Linker-free co valen t immo bilizatio n o f heparin, SDF-1, and CD47 on PTFE surface for antithrombogenicity, endothelializat ion andanti- infl ammation J. Biomaterials, 201 7, 14 0: 201- 211. 9 Chen QC, Li u Y, Wang T, Wu J, Zhai XY

29、, Li YQ, Lu WW, Pan HB, Zhao XL. Chitosan-PVA monod isperse millimeter-sized s pheres prepared by electrospraying reduce the thromboembolic risk in hemorrhage co ntrol J. Jo urnal of M at erials Chemistry B, 2017, 5(20): 3686-3696. 10 Huang TL, Liu RZ, Fu XK, Yao DS, Yang M, Liu QL, Lu WW, Wu CY, Guan M. Aging reduces an ERRal ph a-d irected m ito cho nd ri al glu tami nase expression suppressing glutamine anaplerosis and osteogeni c differen tiation of mesenchy mal stem cells J. Stem Cells, 2017, 35(2): 411-424.