表观遗传学与癌症肿瘤.docx

《表观遗传学与癌症肿瘤.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《表观遗传学与癌症肿瘤.docx（7页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、表观遗传学与癌症肿瘤表观遗传学与癌症肿瘤卢向成20211220摘要：表观遗传学是指研究基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA序列变化,但又能够通过细胞分裂和增殖而稳定遗传现象的遗传学分支领域。其研究对象是表观遗传修饰,目前认识到的表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。近年来,随着人们对表观遗传学认识的深化,尤其是DNA甲基转移酶抑制物、组蛋白乙酰化抑制剂等在治疗肿瘤患者的成功临床应用,表观遗传学逐步成为肿瘤研究的热门。主要对DNA甲基化和组蛋白修饰两种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述。关键词：表观遗传学、癌症、肿瘤1表

2、观遗传学表表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化DNAmethylation，基因组印记genomicimpriting，母体效应maternaleffects，基因沉默genesilencing，核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑RNAediting等。表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组

3、学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。2癌症肿瘤中存在表观遗传修饰的异常2.1DNA甲基化修饰与癌症肿瘤DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下,将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域,在人类基因组中有近5万个CpG岛5。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的，DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系,例如位于染色体上的DNMT3B基因突变可导致ICF综合征。有报道6表明，重度女性侵袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因

4、的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等本身免疫性疾病十分是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关系已经确定7，在SLE病人的T细胞发现DNMTs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默,基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下遭到抑制的基因如癌基因被激活8,都会导致细胞癌变，进而导致癌症的产生。2.2组蛋白修饰与癌症肿瘤组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等,组成各种组蛋白密码。其中,研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来讲，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化

5、或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)介入。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各种疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌症中的一个普遍现象。甲基化CpG2结合蛋白2(MeCP2)可使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩而失活,其中Rett综合征就是MeCP2的突变所致3表观遗传修饰与癌症肿瘤治疗3.1DNA甲基转移酶抑制物20多年前,人们就提出了DNA的甲基化可能是很好的药物治疗靶点,希望通过药物来使得DNA整体甲基化增加(抑制癌症基因)、而CpG岛(cytosine5toguanine,胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸)复原成原

6、来未甲基化状态(激活抑癌基因)。但是,进展一直较为缓慢。在药物设计与发现角度,是整体甲基化对癌症的发展起到主要作用还是局部甲基化起主要作用?这个方面,一直不是很明确。假如两方面都重要,只抑制一个途径而对另一途径不受影响,能否能够抑制癌症?能够供设计或挑选药物的详细靶点又是哪一个或哪些?这些问题直到近期随着5-氮杂胞苷(5-azacitidine或5-阿扎胞苷,)和地西他滨(decitabine,)的先后上市才得到了部分答案。5-azacitidine和decitabine主要是通过并入DNA的富CG区域,所构成的复合物为活性极强的DNA甲基转移酶抑制剂,进而发挥作用的。由于剂量较低,因而,其他

7、区域的甲基化并未受影响1。目前,在以DNA去甲基化作用为靶标的药物研究开发方面有了较大的进展。苷类DNA甲基转移酶抑制剂作用机理是在体内通过代谢构成三磷酸脱氧核苷，在DNA复制经过中代替胞嘧啶，与DNMTs具有很强的结合力。核苷类似物5氮杂胞苷(5azacytidine)是第一个发现的甲基化抑制剂，最初被以为是细胞毒性物质，随后发现它可抑制DNA甲基化和使沉默基因获得转录性，用于治疗高甲基化的骨髓增生异常综合征，低剂量治疗白血病。其他核苷类DNA甲基转移酶抑制剂有5氮2脱氧核苷(5aza2deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)19，5Fluoro

8、2deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoicacid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制剂Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶叶和海藻中提取的EGCG也显示具有体外活性。临床中应用反义寡核苷酸对DNA甲基转移酶进行抑制正在进行实验。正在开发中的化合物较多。抑制物临床治疗癌症肿瘤的前景广泛。3.2组蛋白去乙酰化酶抑制剂目前发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACInhibitor)有近百种。其中FK228主要作用机制是抑制肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性,引起乙酰化组蛋白的积聚,进而发

9、挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡或分化等作用18。FK228单独用药或与其他药物或方法联合应用表现出良好的抗肿瘤作用，同时还可阻碍血管生成，具有抑制肿瘤转移、逆转耐药性、调节免疫力等作用。FK228还具有治疗炎症、免疫性疾病、视网膜新生血管疾病及神经系统等多种疾病的药理学作用.3.3联合治疗DNA甲基化抑制剂与HDAC抑制剂联合应用治疗疾病可能具有协同作用。进行表观修饰治疗后的细胞可能对于化疗、干扰素、免疫治疗更具有敏感性。在癌症的治疗方面，应当包括遗传治疗和表观遗传治疗两个方面，同时运用两种或两种以上表观修饰的方法对病人进行治疗对人类疾病意义重大。3.4其他方法人胚胎干细胞

10、保留有正常基因印记，这些干细胞可能具有治疗意义20。另外，在女性细胞中非活性的X染色体中存在正常的野生型基因，假如选择正确的靶点，就有可能激活这个正常但是未被利用的野生型基因，进而对其进行基因治疗。有报道21运用RNAi技术沉默胰岛细胞相关基因，抑制胰岛淀粉样构成可能用来治疗糖尿病。短链脂肪酸(SCFAs)丙戊酸钠用于抗癫痫，丁酸可用来治疗结肠癌22等。siRNA可在外来核酸的诱导下产生,通过RNA干扰(RNAi)去除外来核酸,对预防传染病有重要作用。目前，RNA干扰已大量应用于包括肿瘤在内的疾病研究,为一些重大疾病的治疗带来了新的希望。4结语从表观遗传学提出到如今，人们对表观遗传学与人类疾病的发生有了更深化的认识。人类表观基因组计划(humanepigenomeproiect,HEP)已经于2003年开场施行，其目的是要绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点(methylationvariableposition,MVP)图谱。这项计划能够进一步加深研究者对于人类基因组的认识,为表观遗传学方法治疗人类复杂疾病提供蓝图1。但是，表观遗传学与人类生物学行为(临床表型)有密切关系,人类对表观遗传学在疾病中的角色研究还处于初级阶段。应更进一步研究表观遗传学机制、基因表达以及与环境变化的关系，有效减少表观遗传疾病的发生风险，努力探索这片造福人类的前沿领域。