皮肤微血管功能检测的研究进展.doc

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1、*基金项目国家自然科学基金项目（No 81170140） ；十二五国家科技支撑计划项目（2013BA108B01） 作者单位中国人民解放军总医院病理生理研究室，北京 100853；#通讯作者，E- mai：皮皮肤肤微微血血管管功功能能检检测测 的的研研究究进进展展*徐菲菲综述 郭渝成 刘秀华#审校中图分类号中图分类号 R-33 R331.3+【摘要】皮肤被覆全身，是人体中表面积最大的器官。临床活体皮肤微循环观察，能够为全身疾病和局部病变提供微血管的变化指标，有助于临床诊断和指导治疗。本文 综述皮肤微血管特点及常用的皮肤微血管检测方法，并以近年来临床应用广泛的激光多普勒血流测定仪(Laser-D

2、oppler Flowmetry, LDF)为侧重点，介绍皮肤微血管功能检测的研究进展。【关键词 】皮肤微血管；内皮；血流；激光多普勒微血管病 (Microvascular Diseases)是缺血 (氧)、氧化应激、自身免疫等多种病因造成微血管及其周围组织形态、结构和功能异常而引起的组织器官损伤，是糖尿病、高血压、冠心病、结缔组织病、肾病、血栓性血小板减少性紫癜等多种疾病共同的病理过程1。研究表明 ，微血管功能障碍发生早于大血管病变2,3，微血管功能状态直接影响疾病的发生、发展、疗效、预后和转归 。然而，临床常用的踝肱指数 (Ankle Brachial Index, ABI)、血流介导的肱

3、动脉舒张 (Flow-Mediated Vasodilation, FMD)和脉搏波速率 (Pulse WaveVelocity, PWV)等指标均反映体循环大血管功能状态，不能发现早期的微血管病变。皮肤被覆全身、位置表浅，其血管反应性的变化常出现在某些疾病的早期阶段46，一定程度上可反映全身微血管功能，是评估微血管功能障碍的理想位点。1 皮皮肤肤微微血血管管的的生生理理特特征征及及其其调调节节特特点点皮肤被覆全身，在成人约占体重的 6%，面积约为 1.51.8m2，是人体中表面积最大的器官，由表皮、真皮和皮下组织构成，其厚度(不包括皮下组织)约为0.54.0 mm；健康成人在室温 25时，皮

4、肤血流量约占全身血流量的 8.5%。其血供经皮下组织进入真皮乳头，动脉毛细血管在真皮乳头形成弓状血管袢，垂直于皮肤表面，提供皮肤营养；乳头下血管走向与皮肤平行，主要用于血液储存；位于真皮深层和皮下脂肪的血管网参与体温调节7。皮肤微血管是皮肤的重要结构，与皮肤营养、体温调节等重要功能密切相关。很多因素可以影响皮肤微循环，如全身性疾病和机体功能状态的变化，包括高血压、心力衰竭、情绪低落等；皮肤局部病变如皮炎、湿疹等，也可引起局部微循环的显著变化。此外，皮肤微循环还受外界环境因素如局部外用药物、温度、辐射等影响，在进行皮肤微循环检测时，需要充分考虑这些因素。皮肤血流受交感缩血管和舒血管神经反射调节，

5、交感缩血管神经释放去甲肾上腺素，与皮肤动脉和动静脉短路支的突触后1 和 2 受体相互作用；而交感舒血管神经释放胆碱能神经递质，作用于皮肤血管的毒蕈碱受体，两者协同作用调节皮肤微血管舒缩状态。人类皮肤分为有毛皮肤(Hairy or NonacralNonglabrous Skin)和无毛皮肤 (Acral/Glabrous Skin)，身体表面绝大部分覆盖有毛皮肤，受交感肾上腺素能缩血管神经和交感胆碱能舒血管神经双重支配 ，手指、嘴唇、耳朵、手掌、足跖面为无毛皮肤，含有大量动静脉吻合支，受交感肾上腺素能缩血管神经支配，其开放和关闭显著影响皮肤血流。上述有毛和无毛皮肤 均有丰富的感觉神经，能对温度

6、、化学物质和机械刺激起反应，这些神经末梢既能为中枢神经系统提供反馈，也释放局部神经肽和其他血管活性因子，影响皮肤血管紧张性。有毛和无毛皮肤 受神经、血管调节的不同， 其血管紧张性的调节对微血管功能障碍的反应性不同：指腹部位血管闭塞后反应性充血血量的 60%依赖于一氧化氮 NO8，而前臂皮肤 对相同刺激的血管反应性无NO 依赖性9。提示皮肤类型 不同，其血管反应性 也不同，可以借此 评估同一疾病的不同 变化。2 皮皮肤肤微微血血管管形形态态及及功功能能检检测测的的生生理理基基础础常用的皮肤微血管评价参数主要分为形态学指标和功能学指标两大类，形态学评价参数包括微血管的密度和走向、管径、管长、舒缩运

7、动、血流速度、红细胞及白细胞迁移、渗出等；功能学评价参数包括微血管压力、弹性、内皮源性舒血管因子和缩血管因子的释放、皮肤温度和局部皮肤血流灌注量等。根据检测指标的侧重点不同，可分为微血管形态检测和内皮功能检测两大类：2.1 皮肤微血管形态检测的生理基础目前临床常用的微血管形态指标采集法包括毛细血管显微镜观察(Capillaroscopy)、光学相干断层摄影术(Optical coherence tomography, OCT)、核磁共振成像(Magnetic resonance imaging, MRI)和超声波成像(Ultrasound Imaging)等，其检测原理不同，有着各自固有的优势

8、和不足之处。临床常用的毛细血管显微观察部位包括甲襞和球结膜，可以直观、动态地观测皮肤表层微血管状态和血流情况，但观测结果易受局部与外界因素的影响以及显微装置放大倍数的限制；OCT 是将共焦显微镜与麦克尔逊干涉仪相结合的成像技术，其探测深度达 12mm，空间分辨率为 220m，可实现对活体组织无损伤实时探测和成像，但其检测仪器价格昂贵，有时需注入荧光染料增强对比度，不适用于皮肤微血管常规检查；MRI 利用机体自然磁性特征采集多层次图像，用于评估微血管解剖结构，并检测血流，其空间分辨率可达到110mm 左右，但鉴于其价格昂贵、需要特殊使用条件和环境，无法进行常规性检查，对皮肤血流微循环检测并不适用

9、。超声波成像基于超声波在人体不同组织或器官的分界面上，或者同一器官组织内部声特性阻抗变化的界面上产生反射的物理特性，利用超声换能器向人体发射超声波脉冲，并接收反射回波，其幅度和频率携带人体组织相关信息，频率为 20200MHz 的超声波可获得60m 的纵向分辨率和 4565m 的横向分辨率，用于检测血流与组织灌注，但其分辨率较低，微血管管径在 5100m 范围内，以及大量较细的微血管。2.2 微血管内皮功能检测的生理机制血管内皮功能障碍的概念建立于20 世纪 80 年代中期，当时研究发现乙酰胆碱需要在内皮细胞存在时才能松弛其下层的血管平滑肌，因而认为血管内皮功能包括控制血管紧张度、抑制血小板聚

10、集、调节白细胞黏附、滚动和迁移 ，以及 平滑肌细胞增殖和血管壁通透性。后续研究的“内皮功能 ”增加了 内皮释放可直接诱导平滑肌细胞舒张的化合物，如NO、前列环素、内皮源性超极化因子(Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor, EDHF)等。内皮功能失调的典型特征是活性舒血管因子如 NO 生物利用度降低，而内皮源性缩血管因子如内皮素-1 生物利用度增加，导致内皮依赖性舒血管反应整体性降低10。NO 除了舒血管效应外，还抑制某些促动脉粥样硬化信号途径，包括血管平滑肌细胞迁移、单核细胞活化、黏附和迁移等。当氧化应激引起NO 生物利用度减少时，对心血管健康有

11、严重影响。内皮依赖性冠状动脉舒张功能受损，提示内皮功能障碍可能是动脉粥样硬化的早期标志11，可预测心血管疾病(Cardio Vascular Disorder, CVD)发生、发展风险。目前使用最为广泛的血管内皮功能检测方法是超声多普勒测定肱动脉血流介导的血管舒张 (flow-mediated vasodilation, FMD)，作为非侵入性间接评价内皮功能障碍的方法，其与冠脉功能显著相关，在CVD 风险评估中具有独立预后价值 。但 FMD 操作繁琐 ，需要专业人员和复杂设备才能完成，且主要反映大血管功能状态，与肱动脉内乙酰胆碱灌流或其它阻力血管功能测试的结果相关性较差，而且前臂动脉内乙酰胆

12、碱灌流为有创检查，难以成为大规模临床研究的常规检测，也不能直接检测皮肤微血管内皮细胞功能。皮肤微血管功能检测技术包括 LDF、激光多普勒灌注成像(Laser Doppler perfusion imaging, LDI)、光体积描记术(Photoplethysmography, PPG)等。LDF 的优点是高瞬时分辨率，能够不间断地动态监测血流，特异性反映皮肤微循环改变，其缺点在于不能测定流量绝对值（结果用任意激光多普勒单位 U 或电压 V而非 ml/min 表示） ，而且由于监测面积较小，皮肤血流的空间异质性可能影响其结果的可重复性。这一不足之处，现可以通过选择集成探头，采用最大血管舒张(局

13、部皮肤加温或给予硝普钠)状态时的 LDF 值作标准化校正而弥补。LDI扫描范围较大，是测量空间变异度高的区域皮肤血流的优先选择，但其只能提供某一特定时间点该部位的血流快照，不能连续监测微血管舒张反应动态变化6。PPG 可检测皮肤血流量的绝对改变，但该测定值可能混杂肌肉血流变化，不能特异地反映皮肤血流变化。2007 年，跨大西洋协作组织共识(Trans-Atlantic Inter-Society Consensus, TASC)-II12已将利用 LDF 检测皮肤温度和局部血流灌注量列为相关疾病诊断和疗效判断指标，目前已广泛用于心、脑、外周血管疾病、糖尿病、结缔组织病等的病情分析、预后与疗效评

14、估。3 利利用用 LDF 检检测测皮皮肤肤微微血血管管功功能能3.1 LDF 检测原理及刺激方式LDF 主机发射激光，经输出光纤探头广泛散射到被测组织中，散射到静止组织的激光反射波长不变，而撞击到运动的血细胞后部分激光反射回来，波长发生改变 (即多普勒频移效应 )，波长变化的程度及频率分布与血细胞的数量和运动速度有关，这些信息被回收光纤接受，经过信号转换，获得皮肤血流灌注量。不同状态下，皮肤微血管的血流灌注量呈现动态变化，包括基线灌注量 PU0有较大差异，这与微血管的舒缩状态有关。为准确评价微血管舒缩功能， 减少 PU0差异的影响 ，临床常采用阻断血流、离子导入、 局部加热等 刺激方式 ，改变

15、血流灌注量 客观分析微血管的功能状态。已有较多研究采用上述刺激方法，特别是乙酰胆碱离子导入13,14和局部加温15引起的微血管变化作为内皮功能的替代指标。3.2 不同刺激后皮肤微血管功能的特点3.2.1 动脉阻断后反应性充血 ：是指在肢体远端放置袖带，加压至高于收缩压 50mmHg，缺血 35min 后解除阻断，皮肤血流量反应性增加，高于基线水平，也被称为缺血后或反应性充血。其特点是在解除阻断后几秒内出现血流量初始峰，之后表现为持续性充血，反应波幅与缺血时间呈线性相关16。反应性充血是皮肤微血管对急性缺血的复杂反应，研究认为有四种因素参与阻断后充血反应，包括代谢性血管舒张、内皮源性血管舒张、肌

16、源性反应和感觉神经调节。其内皮源性血管舒张反应不依赖于NO，主要由前列环素介导17。目前临床上用于表示皮肤反应性充血的量化指标较多，包括峰值原始数据与基线的差值、与生物学零点的差值、与基线值的比例、基线和缺血后曲线下面积等。不同指标的变异系数差别较大：曲线下面积与经血管最大舒张值标准化的数据 相比，其组间和组内变异均较大；峰值血流 原始数据 与基线相对差值 与峰值血流的绝对差值 比较，其差异度较大； 各指标与检测部位相关性 的组内变异 高于日间变异， 致使有关参数的选择应用尚未达成共识。皮肤反应性充血 的另一种试验是 袖带充气试验 ，常用于研究手指的肌源性反应、静脉 -小动脉反射和缺血后峰值充

17、血，以评价大循环和微循环的血流调节。袖带部分充气25mmHg 诱导静脉 -小动脉反射 可引起血管收缩18，袖带充气高于动脉收缩压 所致完全阻断血流 于研究手指瞬时肌源性反应或以缺血后峰值充血评估内皮功能19。静脉 -小动脉反射是指牵拉静脉可引起动脉血流减少40%，该反射不经脊髓传导，直接由交感神经节后纤维介导，其反应幅度约占直立性应激引起外周阻力反应的45%，在心血管调节中可能发挥重要作用。皮肤反应性充血可用于检测他汀类等药物干预引起的微血管功能变化17。另外， 类风湿性关节炎患者的内皮反应性与同年龄对照人群相比，无显著差异，而大小动脉的顺应性降低，是群体纵向研究中更为敏感的替代指标20；体位

18、性心动过速综合症(Postural Tachycardia Syndrome, POTS)患者在直立体位时心率异常增快，发作性晕眩，肌肉血流减少，动脉阻力增加；当放低下肢，启动肌源性和静脉 -小动脉反射等联合反应，增加下肢血流(由光学体积描记术PPG测量)时，静脉压升高导致外周血管扩张，提示POTS 患者内皮功能虽然存在但持久性减低，导致血流减慢，动脉阻力升高，局部血流调控功能障碍21。3.2.2 离子导入：离子导入的基本原理是采用弱电流向皮肤内转运舒血管因子，增加皮肤血流灌注22。可递送的药物量取决于所用电流强度和持续时间以及皮肤的屏障作用。使用LDF 结合乙酰胆碱或硝普钠离子导入测定皮肤血

19、流灌注量，可特异性反映皮肤微循环改变，而非大循环功能变化，正逐步被临床研究者接受。与静脉给药相比，离子导入给药部位的疼痛或肿胀较轻，能够改善病人依从性；同时采用受控方式间断给药，可重复操作或随时终止，安全性较高，可避免生物利用度问题(例如在肠道吸收中发生变化 )，有助于稳定短生物半衰期药物的血浆浓度。由于皮肤只能允许有限数量和类型的化合物通过，带电离子的大小与转运能力成反比22；其它影响离子转运的因素还包括 pH 值(同一 pH 时，阳离子转运优于阴离子 )、电流 (连续电流的效率低于脉冲电流 )、离子竞争 (缓冲液中包含的离子与大分子竞争，降低其转运效率 )、生物因素 (年龄、性别、皮肤厚度

20、、皮肤含水量、温度和血流 )等，这些因素以及导入持续时间和部位均影响检测结果。 临床上常用的乙酰胆碱或硝普钠离子导入分别产生内皮依赖性和非内皮依赖性血管舒张。乙酰胆碱在前臂皮肤诱导的血管舒张与系统性内皮功能标识分子如血浆 NO 正相关，与血浆内皮素呈负相关，还有数据显示这种血管舒张与冠脉微血管功能相关23。研究表明，皮肤微血管对乙酰胆碱离子导入的反应性与肢体运动的峰值氧耗量密切相关，即皮肤微血管反应性能反映工作肌的阻力血管状态24；乙酰胆碱引起的内皮依赖性血管舒张与冠心病风险增加正相关25。另有研究显示乙酰胆碱介导的舒张皮肤血管反应主要由前列环素介导26，因在 NO 合酶被抑制后这种舒张反应无

21、变化或仅部分减弱27，提示乙酰胆碱可引起非NO 依赖性舒血管反应。离子导入被用于研究指趾末端和前臂的内皮依赖性和非内皮依赖性舒血管反应。乙酰胆碱是内皮依赖性舒张剂，硝普钠是非内皮依赖性舒张剂，阻断手指血流 3min 后测定最大舒张反应代表微血管的舒张储备。有研究认为系统性硬化症和原发性雷诺现象患者与正常对照组的前臂舒血管反应无显著差异，即已知血管病患者前臂皮肤微血管功能无明显异常；亦有研究报道系统性硬化症患者与同年龄同性别正常对照组相比，血管舒张反应显著降低，动脉顺应性受损，在以上血管舒张反应试验中，对乙酰胆碱的反应性明显降低，提示患者内皮介导的血管舒张反应受损28。3.2.3 局部加热：局部

22、加热充血是指局部皮肤加热引起温度依赖性的血流持续增加，在 42-44之间达到最大血管舒张，可反映皮肤最大储备血流。局部加热诱发的血管舒张反应具有双时相性，如图1 所示, 最初 3-5min 血流迅速 （原原图图摘摘自自 2010 年年 J Appl Physiol 109: 1239-1246,有有修修改改） 图图 1 局局部部加加热热充充血血血血流流示示意意图图 出现初始峰值，这一时相主要依赖于局部感觉神经C 传入纤维的轴突反射，通过逆向释放降钙素基因相关肽(CGRP)、P 物质和神经激肽A，引起局部舒血管反应所致，NO 参与此反应。局麻药可抑制这一初始峰值的出现，使 NO 轻度降低至最低值

23、只有缓慢的血管舒张，加热后2530min 到达平台期，皮肤血流的储备量最大。NO 在起始和维持阶段均发挥重要作用，在局部加温前或血管舒张达到平台期后，局部应用NO 合酶抑制剂 N-硝基-L-精氨酸甲酯 (N-nitro-L-arginine methyl ester, L-NAME)，均可抑制血管舒张反应29，而前列环素没有参与此过程30。 作为评估微血管功能的通用型工具，近年来局部热充血被广泛用于研究多种不同病理状态下微血管反应性，得出的一致结论是皮肤热充血反应能力在糖尿病31、吸烟32、年龄增长26、肾衰患者33中受损；在雷诺现象、系统性硬化症34，35等多种疾病中，热充血反应被用作临床替

24、代指标，系统性硬化症患者轴突反射和后续平台期受损36；低血流量体位性心动过速综合症患者热充血反应平台期降低37；慢性脊髓损伤患者轴突反射减弱38。Kruger 等33评估在终末期肾病患者皮肤微血管热充血反应时发现，高危人群局部热充血反应的初始峰值、最低值和次级加热峰值均降低，与无皮肤热充血反应异常的患者相比，即使心脏风险和弗莱明汉风险评估结果相似，热充血反应异常患者的心血管疾病死亡率增加。提示热充血反应作为微血管反应性测试，与风险评估相结合，能够提高心血管疾病的预测效果，而在相同研究条件下，动脉阻断后反应性充血未显示出与心血管疾病风险的相关性。另有报道，伴有或不伴有神经病变的2 型糖尿病患者，

25、皮肤微血管对乙酰胆碱和硝普钠局部离子导入的反应性降低；局部加温至44时，血管舒张反应也降低39。与健康对照者相比，雷诺现象患者在中性、寒冷和温暖环境中，手指皮肤血流量均降低，患者手指内皮依赖性血管舒张受损，潜在的内皮源性缩血管因子如内皮素1 增加，降钙素基因相关肽介导的局部舒血管反应降低40。红斑性肢痛症患者皮肤灌注量基线值降低，对肾上腺素缩血管系统刺激的反应性减弱，局部皮肤温度在28到 44之间出现一致性的皮肤低血流量反应，与血管密度减少、感觉神经介导的血管舒张能力降低有关41。3.3 不同刺激引起皮肤微血管变化对疾病诊断及预后评估的意义 在不同环境条件或不同机体状态下，皮肤微血管灌注量的基

26、线值PU0 波动性较大，不能用作微血管功能评估的参考指标；具有实际临床应用价值的监测指标是在公认的标准化刺激条件作用后皮肤微血管的反应性变化。随着激光多普勒血流测定技术的推广应用，临床医生和科研工作者的关注热点是哪种刺激条件下引起的皮肤微血管反应性变化的可重复性更好。Agarwal 等42系统评价了动脉阻断后反应性充血、离子导入和皮肤局部加温等三种刺激诱导微血管灌注量改变的相对可重复性：在两个时间点测定 10 名健康受试者由乙酰胆碱离子导入、局部加温和阻断后反应性充血引起的皮肤微循环变化，指标包括灌注量绝对值(峰值-基线值 )、灌注量相对值 (峰值-基线值 )/基线值 100%和灌注峰值时间，

27、结果显示在受控环境中，采用标准操作规程时，灌注量绝对值、灌注峰值时间乙酰胆碱离子导入、动脉阻断后反应性充血和局部皮肤加温反应性充血的可重复性较好，而灌注量相对值的可重复性较差。三种刺激方法比较，皮肤局部加温的可重复性最好。 Agarwal 等43又以冠心病为例，进一步研究乙酰胆碱离子导入、皮肤局部加温和血管闭塞后反应性充血等三种刺激引起的皮肤微循环变化对于疾病鉴别诊断的特异性和敏感性，结果表明冠心病患者中由以上三种技术测得的皮肤微血管舒张能力均降低，其中皮肤局部加温对冠心病患者的鉴别效果较好。 三种刺激方式中，动脉阻断后反应性充血的袖带充气不能提供间断性刺激，而且有潜在的神经损伤风险；离子导入

28、受到皮肤内在特性的制约，只有特定类型和有限数量的化合物能够实现经皮转运，而且反复给药容易引起局部皮肤过敏或瘙痒；另外这两种反应引起的血管舒张均为非NO依赖性，主要由前列环素介导，是否能将其作为皮肤微血管功能的特异性检测尚存争议。局部加热充血操作简便易行，患者依从性较好，而且其血管舒张反应为内皮源性NO 依赖型，目前在临床和科研工作中被广泛用作微血管内皮功能评估方法。 4 结结语语综上所述，在微血管病的诊断方面，随着新技术的出现，由早期的血液学检查和病理诊断，逐步发展为活体微血管观察和核磁共振等分子影像技术的动态和综合判断，近年来以LDF、LDI、PPG 等为代表的微血管功能检测技术在临床应用广

29、泛。无创性皮肤微血管功能检测能够反映微血管的内皮功能、组织代谢和血管反应性，在协助预测心血管疾病和代谢疾病风险，观察疾病进展和治疗效果方面有良好的应用前景，但要将其列为相关疾病的诊断指标，还需要进一步的临床研究证据；目前开展的多为侧重微血管某种功能变化的单项研究，建立简便易行的综合性、无创、客观、量化的微血管功能评估体系是临床工作的迫切需求。本本文文作作者者简简介介： 徐菲菲 (1979)，女，汉族，博士，助理研究员，研究方向为缺血心肌保护 参参考考文文献献 1刘秀华 ，郭渝成 . 微血管病学 转化医学的范例 J. 微循环学杂志 , 2012, 22(1): 15.2Abularrage CJ

30、, Sidawy AN, Aidinian G, et al. Evaluation of the microcirculation in vascular diseaseJ. J Vasc Surg, 2005, 42（3）: 574581.3Joannides R, Bellien J, Thuillez C. Clinical methods for the evaluation of endothelial function a focus on resistance arteriesJ. Fundam Clin Pharmacol, 2006, 20（3）:311320. 4Rous

31、tit M, Cracowski JL. Assessment of endothelial and neurovascular function in human skin microcirculationJ. Trends Pharmacol Sci, 2013, 34(7):373384.5Khan F, Patterson D, Belch JJ, et al. Relationship between peripheral and coronary function using laser Doppler imaging and transthoracic echocardiogra

32、phyJ. Clin Sci (Lond), 2008, 115（9）:295300.6Turner J, Belch JJ, Khan F. Current concepts in assessment of microvascular endothelial function using laser Doppler imaging and iontophoresisJ. Trends Cardiovasc Med, 2008, 18（4）:109116.7田牛主编 .微循环学 M.北京:原子能出版社 , 2004：639.8Nohria A, Gerhard-Herman M, Creag

33、er MA, et al. Role of nitric oxide in the regulation of digital pulse volume amplitude in humansJ. J Appl Physiol (1985), 2006, 101(2):545548.9Zhao JL, Pergola PE, Roman LJ, et al. Bioactive nitric oxide concentration does not increase during reactive hyperemia in human skinJ. J Appl Physiol (1985),

34、 2004, 96(2):628632. 10 Gomes V, Gomes MB, Tibirica E, et al. Postoperative endothelial dysfunction assessment using laser Doppler perfusion measurement in cardiac surgery patientsJ. Acta Anaesthesiol Scand, 2014, 58(4):468-477. 11 Giuliano F. New horizons in erectile and endothelial dysfunction res

35、earch and therapiesJ. Int J Impot Res, 2008, Suppl 2:S2S8.12 Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, et al. InterSociety Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II)J. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2007, 33 (Suppl 1): S175.13 Anania C, Norman M, HeimburgerM,et al. Microcirculation as

36、determined by iontophoresis in SLEpatients and controlsJ. Lupus, 2012, 21(8): 815820.14 Puissant C, Abraham P, Durand S, et al. Reproducibility of noninvasive assessment of skin endothelial function using laser Doppler flowmetry and laser speckle contrast imaginJ. PLoS One, 2013, 8(4):e61 320. 15 Sm

37、ith CJ, Kenney WL, Alexander LM. Regional relation between skin blood flow and sweating to passive heating and local administration of acetylcholine in young, healthy humansJ.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2013, 304(7):R566573.16 Tikhonova IV, Tankanag AV, Chemeris NK. Agerelated changes of

38、 skin bloodflow during postocclusive reactive hyperemia in humanJ. Skin Res Technol, 2013, 19(1):e174181.17 Binggeli C, Spieker LE, Corti R, et al. Statins enhance postischemic hyperemia in the skin circulation of hypercholesterolemic patients: a monitoring test of endothelial dysfunction for clinic

39、al practiceJ. J Am Coll Cardiol, 2003, 42(1):7177.18 Kaiser DR, Mullen K, Bank AJ. Brachial artery elastic mechanics in patients with heart failureJ. Hypertension, 2001, 38(6):1 4401 445.19 Deanfield J, Donald A, Ferri C, et al. Endothelial function and dysfunction. Part I: Methodological issues for

40、 assessment in the different vascular beds: a statement by the working group on endothelin and endothelial factors of the european society of hypertensionJ. J Hypertens, 2005, 23(1):717.20 Kashyap VS, Lakin RO, Feiten LE, et al. In vivo assessment of endothelial function in human lower extremity art

41、eriesJ.J Vasc Surg, 2013, 58(5):1 2591 266.21 Stewart JM. Microvascular filtration is increased in postural tachycardia syndromeJ. Circulation, 2003, 107(22):2 8162 822.22 Manda P, Angamuthu M, Hiremath SR, et al. Iontophoretic drug delivery for the treatment of scarsJ.J Pharm Sci, 2014, In print.23

42、 Khan F, Patterson D, Belch JJ, et al. Relationship between peripheral and coronary function using laser Doppler imaging and transthoracic echocardiographyJ. Clin Sci (Lond). 2008, 115(9):295300.24 Andreassen AK, Kvernebo K, Jrgensen B, et al. Exercise capacity in heart transplant recipients: relati

43、on to impaired endothelium-dependent vasodilation of the peripheral microcirculationJ. Am Heart J, 1998, 136(2): 320328.25 Strain WD, Hughes AD, Mayet J, et al.Attenuated systemic microvascular function in men with coronary artery disease is associated with angina but not explained by atherosclerosi

44、sJ. Microcirculation, 2013, 20(7):670677. 26 Holowatz LA, Thompson CS, Minson CT, et al. Mechanisms of acetylcholinemediated vasodilatation in young and aged human skinJ. J Physiol, 2005, 563(Pt 3): 965973.27 Fujii N, Reinke MC, Brunt VE, et al. Impaired acetylcholineinduced cutaneous vasodilation i

45、n young smokers: roles of nitric oxide and prostanoidsJ. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2013, 304(5): H667673. 28 La Civita L, Rossi M, Vagheggini G,et al. Microvascular involvement in systemic sclerosis: laser Doppler evaluation of reactivity to acetylcholine and sodium nitroprusside by iontophor

46、esisJ. Ann Rheum Dis, 1998, 57(1):5255.29 Yamanaka Y, Asahina M, Akaogi Y, et al. Diminished skin vasodilator response to local heating in patients with long-standingsubacute myelo-optico-neuropathyJ. J Neurol Sci, 2007, 260(1-2):214-218.30 Parisi S, Bruzzone M, Centanaro Di Vittorio C, et al. Effic

47、acy of bosentan in the treatment of Raynauds phenomenon in patients with systemic sclerosis never treated with prostanoids.ReumatismoJ. 2014, 65(6):286291.31 Wick DE, Roberts SK, Basu A, et al. Delayed threshold for active cutaneous vasodilation in patients with Type 2 diabetes mellitusJ.J Appl Phys

48、iol (1985), 2006, 100(2):637641.32 Edvinsson ML, Andersson SE, Xu CB, et al. Cigarette smoking leads to reduced relaxant responses of the cutaneous microcirculationJ. Vasc Health Risk Manag, 2008, 4(3): 699704.33 Kruger A, Stewart J, Sahityani R, et al. Laser Doppler flowmetry detection of endothelial dysfunction in end-stage renal disease patients: correlation with cardiovascular risk.Kidney IntJ. 2006, 70(1):157164.34 Roustit M, Simmons GH, Baguet JP, et al. Discrepancy between simultaneous digital skin microvascular and brachial artery macrovascular postocclusive hyperemia in systemic scl