妇科恶性肿瘤的研究-精品文档 (2).docx

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1、妇科恶性肿瘤的研究是凋亡抑制蛋白家族的新成员，在胎儿发育经过的多种组织中高表达，于正常成人的大多数终末组织中除胎盘低表达或不表达，而在很多人类恶性肿瘤中高表达；本文着重就基因分子构造、组织表达、生物学功能及在妇科恶性肿瘤中的研究进展作一综述。【关键词】；凋亡抑制蛋白家族；妇科恶性肿瘤尽管采用手术、放疗和化疗等综合治疗措施，女性生殖系统恶性肿瘤其五年存活率彷徨在，原因是缺乏有效的、敏感的、特异的早期诊断的方法，发现时已属晚期。恶性肿瘤的发生发展是一个多阶段、多步骤、渐进演化的经过，其机制特别复杂。当代分子生物学研究表明，恶性肿瘤的发生发展不仅与肿瘤细胞异常增殖和分化有关，而且与细胞凋亡抑制，凋亡

2、缺乏有关，凋亡与增殖失衡是恶性肿瘤构成的重要机制之一。恶性肿瘤的发生是一个复杂的经过，是细胞凋亡与细胞增殖失衡所致，由正常细胞的凋亡因素作用减弱以及其抗调亡因素作用的加强双方面共同引起的，并受细胞内外环境多种因素控制，因而研究凋亡的相关基因与肿瘤发生、发展的关系对深化了解肿瘤的发病学特别重要，对开拓肿瘤治疗新方法和提高治愈率有重要的现实意义和广阔的前景。细胞凋亡一直以来都是肿瘤研究的热门。凋亡抑制蛋白是凋产抑制因子家族的新成员。于年几乎同时由、等相关实验小组在人基因组库中搜索家族的同源序列时挑选克隆出新的家族成员，命名为。目前发现的家族成员包括种：、和。本文就基因分子构造、组织表达、生物学功能

3、及在肿瘤治疗中的应用等研究进展作一综述。基因的分子构造及组织分布基因的分子构造家族首先是由等在杆状病毒颗粒体和核多角体病毒发现的，是一类新的独立于的内源性抗凋亡蛋白。家族一个共同的特点：在其蛋白质的氨基端至少有个高度保守的约个氨基酸的重复序列称为构造域，因其构造与杆状病毒类似而命名。构造域是含有个串联的含有的重复序列，核心含有大量的疏水构造，具有高度的保守性。除了和之外，在羧基端还有一个锌指状构造的保守氨基酸序列称为构造域。蛋白一般包含个构造域，而只要一个和构造域。是家族中的最新成员。人类的基因位于号染色体，全长约，包含个外显子及个内含子，蛋白端仅包含一个构造，端含一个构造。的构造域与构造相类

4、似，包含个螺旋和个股反向平行片层构造。还具有个末端延伸构造，这与的构造类似。氨基酸残基、及与锌原子结合，借以稳定蛋白的空间构造。在构造外表的带电残基，大多数与的其他成员高度一致。其转录产物因剪接方式不同存在两种亚型和。分别编码和个氨基酸的蛋白质。等证实两者抗凋亡的作用与分布不一样。组织分布存在于胚胎组织中，在胎儿发育经过中高表达于多种组织，可能与生长发育有关，在正常成人的大多数终末组织中除胎盘低表达或不表达，而在多数恶性肿瘤中高表达，如黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、食管癌以及肺癌等。主要存在于细胞核中，胞浆中的以丝状形式存在。抗凋亡功能的作用机制抑制途径结

5、合及与其它包含有构造域的成员一样，和结合和，但不包括。是介导细胞凋亡的一类重要蛋白。主要通过抑制的活性，阻断其级联反响，进而抑制凋亡的进程。含有功能区的蛋白通过抑制有丝分裂中期进入有丝分裂后期。含有功能区的蛋白则具有与和结合并抑制其活性的作用，含有功能区的蛋白直接与结合并抑制其活性的作用。通过抑制、的活性，阻碍多种途径诱导的细胞凋亡，。激活信号传导途径还能够与结合，激活。是的共反响子，本身对于无激活作用，但可促进介导的激活作用，进而通过途径激活。这是对抗和介导细胞凋亡作用的一条重要途径。另外，它还介入介导的信号转导，与核转录因子互相作用发挥抗细胞凋亡作用。细胞内对活性的调控近年来研究发现，对抗

6、细胞凋亡起负性调节作用，及其活性肽片段通过与的构造域特异性结合，以抑制与的结合，进而起到抑制的抗凋亡作用。当体内以促凋亡信号转导为主时，占据发挥活性的构造域，进而使体内细胞发生程序性凋亡。反之，则抗凋亡作用占主导。因而，通过对复合物的降解可促进在抗细胞凋亡中的作用。与恶性肿瘤的表达：消化系统肿瘤：等对胃肠癌细胞系的进行了检测，结果显示胰腺癌细胞系和结肠癌细胞系高表达；泌尿系肿瘤：等的研究发现膀胱癌，在膀胱癌的复发早期时表达，提示在浅表性膀胱癌的发展中起一定作用，并且能够作为肿瘤早期复发的标志；黑色素瘤：在黑色素瘤中被，等研究发现，在黑色素瘤的个细胞系高表达，而且它的表达与肿瘤的耐药和患者的生存

7、期有关；乳腺癌：等对例乳腺癌患者血清中的研究提示：可以以作为一个重要的乳腺癌治疗靶点。与妇科恶性肿瘤的关系与宫颈癌等宫颈癌细胞中利用技术干扰其内源性的表达时，发现内源性的表达遭到干扰后可有效地抑制细胞生长。并且发现宫颈癌细胞对如肿瘤坏死因子、放射性物质等凋亡激活因素的敏感性明显增加，该研究提示不仅介入恶性肿瘤的发生，而且在凋亡经过中发挥了重要的作用。施铮铮等研究表明，在正常宫颈组织中几乎不表达，宫颈癌中表达上调，并随级别和肿瘤临床分期的升高、肿瘤分化程度的降低、伴有淋逢迎转移而上升；而与宫颈癌的病理类型、肿块生长类型无相关性。杨姗姗等研究显示，在宫颈癌中的两种亚型、均同时表达，与其临床分期关系

8、密切，表明在宫颈癌癌变经过中起重要作用。与子宫颈上皮癌前病变近期有研究显示，在子宫颈上皮瘤变组织中表达。毛丽梅等采用免疫组化法检测例正常子宫颈鳞状上皮、例包括例、例、例，显示蛋白在正常子宫颈鳞状上皮、的阳性表达率分别、。、和组中的阳性表达率分别为、和。且组中蛋白的阳性表达率高于组。施铮铮等应用免疫组化法对例及例正常宫颈组织进行的检测发如今级、级中的阳性表达率分别为、，级组的阳性表达率高于级组。二者的实验结果都提示在中的阳性表达率有随级别的升高而增高的趋势。与子宫内膜癌王光伟等道，良性子宫内膜组织中少量表达，子宫内膜癌组织中表达较高。在子宫内膜癌组织中的表达明显高于正常内膜组织，并且不同组织学分

9、级中的表达具有明显的差异，但是与分期和淋逢迎转移无明显关系，提示该蛋白可能与宫内膜癌的分化有关，能够作为反映子宫内膜癌生物学行为的指标，有望成为其肿瘤标志物。周继等采用免疫组织化学两步法检测，发现在子宫内膜癌中的表达显著高于子宫内膜不典型增生及良性子宫内膜病变，表达与子宫内膜癌的分化程度有关，和细胞增殖指数，呈显著正相关。以为与子宫内膜癌的分化、增殖呈显著正相关，故其可作为反映子宫内膜癌生物学行为的肿瘤标记物，为子宫内膜癌的基因治疗提供新靶点。与卵巢癌赵晓阳等应用逆转录一聚合酶链反响和免疫印迹法发现和在卵巢癌组织中的表达显著高于正常卵巢组织。的表达与卵巢癌的发生、发展有关，检测卵巢癌组织中表达

10、可能对判定卵巢癌预后有一定意义。李百鸥等采用法在例卵巢癌和例良性卵巢肿瘤组织中检测和的表达。发现卵巢癌组织中的阳性表达率为，良性卵巢肿瘤组织中和均不表达，两组比拟其差异性具有统计学意义。以为的两种异构体和在卵巢癌组织中高表达，这可能会使其成为卵巢癌诊断和治疗的新靶点。妊娠滋养细胞肿瘤等的报道了、和家族及蛋白在早晚期妊娠胎盘组织、细胞滋养层细胞及两种绒癌细胞系和中的表达用技术证明了在所有样本中都能提取出基因的，用免疫印迹法检测蛋白在早期和晚期妊娠胎盘组织都有表达，其表达水平与正常滋养细胞及转化的滋养细胞系不一致。此结果与蛋白在胎盘细胞存活方面起重要作用的假定相一致，表明特定的凋亡抑制因子可能保护

11、正常和转化的妊娠滋养细胞逃避死亡而过度增生，进而引起滋养细胞的无限制增长及恶性变的发生。与肿瘤治疗传统肿瘤治疗方法是以早期手术为主，辅助以放射治疗、化学药物治疗、免疫疗法与热疗、中医中药治疗等。通过抑制基因的表达，可使某些恶性肿瘤细胞对放疗、化疗敏感性大大增加。等通过干预内生性基因的表达，使基因沉默而不表达蛋白。在使用阿霉素、紫外线照射以及等凋亡促进剂治疗后，可使细胞凋亡率大大增加。另外，基因所表达的蛋白可诱导产生抗原抗体免疫反响，通过对此的研究可寻找出特异性杀死某些肿瘤细胞的方法。等发如今黑色素瘤中，肿瘤细胞表达的作为一种肿瘤抗原物质，在外周血中会产生特异性地识别的抗体，可使自然杀伤细胞向肿

12、瘤组织浸润，并对黑色素瘤细胞具有细胞毒作用。等研究显示：在细胞株中或细胞株中，能够激活信号通路，使下游的表达增加，研究者以为药物性的抑制此信号通路，不失为宫颈癌的新的治疗方法。以上研究发现，通过对进行基因诱导干涉及免疫调节，对肿瘤细胞有毁坏作用，从中可寻求一种新的治疗各类相关肿瘤的途径。小结与瞻望细胞凋亡受阻不但在肿瘤的发生发展中起重要作用，而且也是临床上肿瘤治疗失败的重要原因，所以不断理解肿瘤细胞凋亡阻滞的调节机制，通过特异性干扰肿瘤细胞中抗凋亡因子的作用，有望成为肿瘤治疗新策略的建立提供基础。是新近发现的细胞凋亡抑制因子，它在抑制细胞凋亡上具有多重功能，它与其他家族成员同样是通过构造域发挥

13、抗凋亡作用，且抗凋亡作用经过中都与胱天蛋白酶之间有着不同程度的互相作用关系。但是它也不同于其他家族成员，它的抗凋亡作用只需构造域介入，而不需要构造域介入，而其他家族成员的抗凋亡作用则需要两者构造域共同介入，这显示了抗凋亡作用的特性。在正常组织一般不表达或表达很低，但在一些肿瘤中却高表达，如黑色素瘤、乳腺癌、胃肠癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫内膜异位症等等，这与它在肿瘤细胞中高表达能抑制肿瘤细胞的凋亡有着密切关系。抑制家族成员蛋白表达，诱导肿瘤细胞发生凋亡，是目前肿瘤凋亡治疗的一个较有希望的研究方向，可能为逆转肿瘤耐药以及作为手术、放疗和化疗的辅助治疗手段，在减少肿瘤转移和复发

14、的方面有重要作用。通过对在妇科肿瘤中的表达情况分析以及对的基因诱导干涉和免疫调节治疗的研究，有望进一步为妇科恶性肿瘤、各类癌前病变的早期诊断、预后提供一种理想的瘤标，为恶性肿瘤、各类癌前病变的治疗提供一个新的有效靶点。但是对于的各项研究还处于试验阶段，还需要大量的动物及临床试验来证明的医疗价值，相信对的进一步研究能对妇科肿瘤治疗提供新的途径。对凋亡抑制因子与肿瘤的相关性还有很多方面有待于进一步研究，如抑制细胞凋亡确实切机理、两个亚型之间的功能差异、与其它凋亡相关基因表达的关系及针对基因采取的各种治疗措施等。十分是。目前对于在妇科恶性肿瘤，子宫内膜异位症、子宫内膜异位症癌变中研究较少，随着研究的深人，将有助于说明基因在妇科肿瘤的发生、发展的作用机理，开发出针对的相关抗体和疫苗，为妇科肿瘤的早期诊断、治疗及预后提供新的策略。