毒理复习提纲.doc

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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流毒理复习提纲.精品文档.名词解释：外源化学物：是在人类生活的环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。内源化学物：是指机体内原已存在和代谢过程中所形成的的产物或中间产物。毒素：是生物在生长代谢过程中产生的对另一种生物体有毒性的产物，包括内毒素和外毒素。毒性：是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。选择毒性：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。急性毒性：指机体

2、一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。慢性毒性：慢性毒性（chronic toxicity）是指实验动物或人长期（甚至终生）反复接触外源化学物所产生的毒性效应。靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织称为该物质的靶器官。食品毒理学研究方法：体内实验、体外实验、限定人体观察、群体流行病学调查。3R：优化（refinement）试验方法和技术，减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，取代（replacement）整体动物试验的方法。生物标志物：接触标志物、效应标志物、易感标志物ADME：吸收、分布、代谢、排泄

3、可逆作用：指停止接触化学物质后，造成的损伤可以逐渐恢复。不可逆作用：是指停止接触化学物质后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。过敏反应：也成超敏反应、变态反应：是致敏后的机体再次接触遇到抗原后所引起机体发生剧烈的抗原抗体反应，并导致机体发生严重的后果。特异体质反应：由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常，导致某个体对某化学物质的作用更为敏感或强烈。LD100（绝对致死剂量）：指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。MLD或LD01(最小致死剂量)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。MTD（最大耐受剂量）或LD0（最大非致死剂量）：指一组受试实验动物中，

4、不引起动物死亡的最高剂量。LD50（半数致死剂量）：指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50 数值越小，表示外源化学物的毒性越（大）；反之，LD50 数值越大，则毒性越（小）。LOAEL（观察到有害作用的最低剂量）：规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。LOEL（观察到作用的最低水平）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种非有害作用（如治疗作用）的最低剂量或浓度。NOAEL（最大未观察到有害作用剂量）：通过动物试验，以现有的技术手段和检测

5、指标未观察到与受试物有关的毒性作用的最大剂量。NOEL（未观察到作用水平）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度。急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围（小），引起死亡的危险性（大）；反之，则说明引起死亡的危险性（小）。日容许摄入量（ADI）：指人类每日摄入某物质直至终生，而不产生可检测到的对健康产生危害的量。以每千克体重可摄入的量表示，即mg(kg体重d) 。最高残留限量(MRL): 是指允许在食物表面或内部残留药物或化学物质的最高含

6、量。单位为mg/kg。参考剂量(RfD): 为食品中化学物质的日平均接触剂量的估计值。实际安全剂量(VSD): 指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6. 即100万人中癌症超额发生低于1人。生物转运：吸收、分布和排泄过程中，以物理学过程为主，而且具有类似的机理，故统称为生物转运，即外源化学物在体内量变的过程。转运形式：主动转运、被动转运生物转化：外源化学物在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程脂/水分配系数：外源化学物在含有脂和水的体系中，分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。血气分配系数：是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气

7、中的浓度之比。A 吸收：外源性化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。D 分布：外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程再分布过程：按照外源性化学物与器官的亲和力大小，选择性地分布在某些官。M 代谢：在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程称为生物转化或代谢(metabolism)E 排泄：排泄是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。排泄器官：肾脏、肝胆、肺首过效应：凡是在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象。发生部位：肝脏 意义：代谢增毒和代谢减毒I相反应：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性

8、基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。II相反应：指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子（结合基团）进行化学结合的反应。II相供体:内源葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲基、谷胱甘肽(GSH)、氨基酸 影响外源化学物分布的因素：1. 扩散率2. 器官灌流率3. 外源性化学物与该器官组织的亲和力大小及其代谢快慢贮存库：进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用。贮存库毒理学意义：急性中毒的解毒机制、毒物的二次供给源。第四章：实验动物：是指经人工饲育，对其携带的微生物实行控制，遗传背景明确或者来源清楚的，用

9、于科学研究、教学、生产、检疫以及其他科学实验的动物。实验动物品系分类：近交系、突变系、封闭群、系统杂交动物我国对实验动物级别分类：普通级、清洁级、无特殊病原体级、无菌级国际分类：无菌动物、悉生动物、无特定病原体动物、普通动物实验设计的基本原则：盲法、随机、对照、重复乙酰化作用：乙酰辅酶A+苯胺-乙酰转移酶-乙酰苯胺+辅酶A体内胺失活的主要方式是：甲基化作用黄曲霉毒素B1（Aflatoxins B1，AFTB1）主要通过消化道（约50%在十二指肠）吸收。由受AFB1污染的植物性食物中摄入；经饲料而进入奶或乳制品(包括乳酪、奶粉等)的AFM1。主要分布在肝脏，肾脏，少量分布在血液、肌肉和脂肪组织中

10、。黄曲霉毒素在肝脏代谢，进行羟基化、去甲基、环氧化、还原等反应。一次摄入后约1周即经尿、粪等将大部分排出。脏器系数：又称脏/体比值，指某个脏器湿重在每100 g体重中所占的比值。蓄积系数：K=LD50(n)/LD50（1） K值越小，表示化学毒物的蓄积性越大突变：遗传结构本身的变化及其引起的变异致癌作用：指有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程。致癌的过程：启动阶段、促癌阶段、演进阶段风险分析的组成：风险评估、风险管理、风险交流风险分析的步骤：危害识别、危害特征描述、暴露量评估、风险特征描述传统致畸试验步骤：动物选择；剂量分组；动物交配处理；胎仔检查；数据处理；结果评定； 致

11、畸物及发育毒物的危险度评定计算：1、90天喂养（20130401课件末）受孕率=怀孕雌性动物数/交配雌性动物数 X100% 妊娠率=分娩有活体幼崽的动物数/怀孕动物数 X100% 幼仔出生存活率=出生后4天存活幼仔数/分娩时出生活仔数 X100% 幼仔哺乳成活率= 21天断奶幼仔存活数/出生后4天幼仔存活数 X100%2、ADIorMRLADI例题：试验测得某食品添加剂对大白鼠经口进行急性毒性试验的饲料中最大无毒剂量为100 mg/kg饲料，试验用大鼠体重为200 g，大鼠平均摄食量为15g/d。请计算其人体ADI值。SF=100每只大鼠每日对受试物的摄入量= 100 mg/kg 15 g/d

12、=1.5 mg/d大鼠每日每公斤体重的摄入量（NOAEL）= （1.5 mg/d）/（200 g）=7.5 mg/kgd ADI=NOAEL/SF=7.5mg/Kgd/100=0.075mg/kg体重dMRL例题：经试验确定马拉硫磷的人体ADI=0.05 mg/(kg体重d)；食物中马拉硫磷的人体吸收率为80%，平均60 kg体重的人每日进食1000 g各类食物；食物结构为：粮食450 g，蔬菜350g，其他食品200 g。bw:人群平均体重 食物系数是指待制定食物占食物总量的百分率1）若仅粮食中有马拉硫磷残留时，则粮食中马拉硫磷的MRL=0.05X60/1X0.45 X80%=5.33mg/

13、kg2）若粮食和蔬菜中均有马拉硫磷残留时，则二者中马拉硫磷的MRL=0.05X60/0.8 X80%=3.0mg/kg1、S9的制备：选择大鼠，将多氯联苯溶于玉米油，注射到大鼠体内，5天后处死，断头，取肝、称重，用新鲜冰冷的0.15M KCL连续冲洗肝脏，每克肝加3.0ml 0.1M KCL，剪碎、匀浆，0-4，9000g离心10分钟，取上清液即为S9，分装2ml/支，-80保存；2、化学物质毒作用的影响因素1、 化学毒物因素：化学结构对毒性的影响；理化性质（溶解度、分散度、挥发 度、电离度和荷电性）；纯度；接触途径；接触频率与期限2、 机体因素的影响：种属、品系以及个体差异；遗传因素；3、

14、环境因素的影响（温度、气湿、气压、季节、昼夜规律）3、影响生物转化的因素：（一）毒物本身的影响（二）种属和个体差异的影响（三）年龄及性别的影响（四）营养状况的影响4、一般毒性作用定义，程序以及其毒理学意义：定义：是指外源化学物在一定剂量、一定接触时间和接触方式下对机体或试验动物产生的综合毒效应，又称为基础毒性作用。 程序：污染物理化特性；了解毒性大小和特征（急性毒性试验）；了解在体内蓄积和耐受特性（蓄积毒性试验）；了解对机体毒作用靶点和指标（亚急性毒性试验3个月和亚慢性毒性试验3-6个月）；确定阈和阈下剂量（慢性毒性试验6个月-终生）意义：一般毒性试验是认识和评价化合物毒理学基本特性的开端和进

15、一步全面评价化合物毒性的必经阶段，是毒理学最基本的工作内容，对化合物毒理学安全评价、危险度评价、制定安全限量标准以及管理毒理学的决策方面，都具有十分重要的意义。5、UDS 程序外DNA合成：当DNA受损后，DNA的修复合成可发生在正常复制合成期（S期）以外的其他时期，称为程序外DNA合成。因此发现UDS增高，即表明DNA发生过损伤。6、肠肝循环：外源化学物及其代谢物由胆汁进入肠道。一部分可随粪便排出，一部分由于肠液或细菌的酶催化，增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏，形成肠肝循环。肠肝循环毒理学意义：生物半减期延长，毒作用持续时间延长。7、Ames试验：鼠伤寒沙门氏菌的突变型菌株在无组氨酸

16、的培养基上不能生长，在有组氨酸的培养基上可以正常生长。但如在无组氨酸的培养基中有致突变物存在时，则沙门氏菌突变型可回复突变为野生型，因而在无组氨酸培养基上也能生长。故可根据菌落形成数量，检查受试物是否为致突变物。菌株：TA97、TA98、TA100和TA102 野生型TV菌株（对照） 鉴定：脂多糖屏障丢失（rfa）；R因子；紫外线损伤修复缺陷；自发回变；回变特性诊断性试验 结果判断：只要一种实验菌株得到阳性结果，即认为受试物是致突变物 仅当四种实验菌株均得到阴性结果，才认为受试物是非致突变物 不加S9混合液得到阳性结果，说明受试物是直接致突变物 加S9混合液才得到阳性结果，说明受试物是间接致突变物 作 用：检测基因突变8、TK基因突变实验机理： TK基因的产物胸苷激酶在体内催化从脱氧胸苷生成胸苷酸的反应。正常情况下此反应不需要，如果在细胞培养物中加入胸苷类似物，则TFT在胸苷激酶的催化下可生成三氟胸苷酸，进而掺入DNA，造成致死性突变。若TK基因发生突变，导致胸苷激酶缺陷，则TFT不能磷酸化，亦不能掺入DNA，故细胞在含有TFT的培养基中能够生长，即表现出对TFT的抗性。根据突变集落形成数，计算突变频率，以判定受试物的致突变性。