2型糖尿病患者的胰岛素治疗.ppt

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1、12 2型糖尿病患者的型糖尿病患者的胰岛素治疗胰岛素治疗北京同仁医院北京同仁医院 内分泌科内分泌科北京市糖尿病防治办公室北京市糖尿病防治办公室 傅汉菁傅汉菁2l胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系l胰岛素制剂胰岛素制剂l胰岛素类似物胰岛素类似物l胰岛素治疗方案胰岛素治疗方案l胰岛素泵简介胰岛素泵简介内容提要内容提要胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系 30201007 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseIns

2、ulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day基础状态基础状态: :血糖血糖70-110mg/dl,70-110mg/dl,分泌分泌1u/1h1u/1h高血糖时高血糖时: :分泌分泌5u/1h5u/1h低血糖时低血糖时 ( (30mg/dl ):30mg/dl ):停止分泌停止分泌内源胰岛素先进入肝脏内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%,50%-60%在肝脏代谢在肝脏代谢; ;门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2-32-3倍倍, ,静脉的静脉的3-43-4倍倍半衰期半衰期: :内源胰岛素内源胰岛素5min, 5min, 静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素

3、20min20minC-P :5%C-P :5%在肝脏代谢在肝脏代谢; ;C-PC-P半寿期半寿期:11.1 min; :11.1 min; C-PC-P外周血浓度是胰岛素的外周血浓度是胰岛素的5 5倍倍 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分泌分泌大血管病变大血管病变 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 血糖代谢血糖代谢 受损受损 正常糖代谢正常糖代谢 2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因

4、。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第22章，131156页。）2 2型糖尿病合理治疗方法型糖尿病合理治疗方法 Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000病人教育病人教育饮食控制饮食控制锻炼锻炼二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素80 120 160 200空腹血糖 (mg/dl)100806040200OGTT时平均胰岛素水平(mU/l)7胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗的适应症急性代谢紊乱急性代谢紊乱( (酮症酸中毒，高渗性昏迷酮症酸中毒，高渗性昏迷) )急性应激急性应激: :感染、手术

5、、外伤、妊娠、糖皮质激素治疗感染、手术、外伤、妊娠、糖皮质激素治疗, ,严重精神应激严重精神应激有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤慢性并发症有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤慢性并发症有严重的肝肾功能不全者有严重的肝肾功能不全者伴慢性消耗性疾病伴慢性消耗性疾病: :结核病结核病, ,癌症和肝硬化等癌症和肝硬化等长期长期BGBG过高者过高者: FBS: FBS14mmol/L14mmol/L经经OHAOHA治疗治疗, ,代谢不能控制正常者代谢不能控制正常者消瘦消瘦2 2型病人伴有并发症型病人伴有并发症( (可先用胰岛素可先用胰岛素) )OHAOHA原发或继发性失效原发或继发性失效 2 2型糖尿病的慢

6、性并发症呈进行性进展型糖尿病的慢性并发症呈进行性进展87698HbA1c (%)10OAD* monotherapyDiet andexerciseOAD combinationOAD + basal insulinOAD monotherapyup-titration糖尿病病程糖尿病病程OAD + multiple dailyinsulin injections保守的降糖治疗：传统的阶梯式治疗保守的降糖治疗：传统的阶梯式治疗HbA1c = 6.5%Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.HbA1c = 7%*OAD = oral antidiabet

7、ic9中国糖尿病控制工作中国糖尿病控制工作五五年间成就年间成就平均平均HbA1c(%)HbA1c(%) 1998 1998年年 20012001年年 20032003年年6.5%6.5%* *20032003年调查基于年调查基于3030家三甲医院糖尿病专科，家三甲医院糖尿病专科，15551555名糖尿病患者的数据名糖尿病患者的数据潘长玉潘长玉. . 国外医学内分泌学分册国外医学内分泌学分册 2005; 25(3): 174-178.2005; 25(3): 174-178.8.8%8.8%7.7%7.7%7.5%7.5%0 02 24 46 68 8101010积极血糖控制：尽早启动基础胰岛素

8、治疗积极血糖控制：尽早启动基础胰岛素治疗饮食和饮食和锻炼锻炼单一口服单一口服降糖药治疗降糖药治疗单一口服降糖药单一口服降糖药治疗剂量递增治疗剂量递增糖尿病病程糖尿病病程 7 76 69 98 8HbAHbA1 1 (%)(%)1010起效点起效点: :HbAHbA1 1=7%=7%HbAHbA1 1=6.5%=6.5%启始基础胰岛素启始基础胰岛素+ + 口服降糖药口服降糖药联合治疗联合治疗+启始基础胰岛素启始基础胰岛素+ + 口服降糖药口服降糖药联合治疗联合治疗启始基础胰岛素启始基础胰岛素 或或胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗Diabetes Care 2006, 29(8):1963-7211l

9、胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系l胰岛素制剂胰岛素制剂l胰岛素类似物胰岛素类似物l胰岛素治疗方案胰岛素治疗方案l胰岛素泵简介胰岛素泵简介内容提要内容提要121923年年诺贝尔诺贝尔奖奖授予胰岛素授予胰岛素的的发明者发明者上左：上左：Frederick G.Banting (1891-1941)上右：上右：James B.Collip (1892-1965)下左：下左：Charles H Best (1899-1978)下右：下右：J.J.R. Macleod (1876-1935)13胰岛素种类胰岛素种类动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素（基因胰岛素）（基因胰岛素）猪胰岛素猪胰岛

10、素牛胰岛素牛胰岛素诺和灵（丹麦）诺和灵（丹麦）优泌林（美国）优泌林（美国）甘舒霖（中国）甘舒霖（中国）（我国不用）（我国不用）14 B30 A8 A10 人胰岛素人胰岛素 苏氨酸苏氨酸 苏氨酸苏氨酸 异亮氨酸异亮氨酸 猪胰岛素猪胰岛素 丙氨酸丙氨酸 苏氨酸苏氨酸 异亮氨酸异亮氨酸 牛胰岛素牛胰岛素 丙氨酸丙氨酸 丙氨酸丙氨酸 异亮氨酸异亮氨酸不同种类胰岛素之间的分子结构差异不同种类胰岛素之间的分子结构差异15动物胰岛素种类动物胰岛素种类16诺和灵种类诺和灵种类 Novolin17诺和灵种类诺和灵种类 Novolin18优泌林种类优泌林种类Humulin19l胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血

11、糖的关系l胰岛素制剂胰岛素制剂l胰岛素类似物胰岛素类似物l胰岛素治疗方案胰岛素治疗方案l胰岛素泵简介胰岛素泵简介内容提要内容提要20胰岛素治疗的里程碑胰岛素治疗的里程碑 动物胰岛素动物胰岛素 单组分动物胰岛素单组分动物胰岛素 人胰岛素人胰岛素 胰岛素类似物胰岛素类似物21对于一种新的胰岛素我们的要求是什么？对于一种新的胰岛素我们的要求是什么？更好的模拟生理作用模式更好的模拟生理作用模式更好地控制空腹血糖更好地控制空腹血糖更好地控制餐后血糖更好地控制餐后血糖更好的更好的HbA1c达标效果达标效果更少的低血糖事件更少的低血糖事件更方便和灵活的给药时间更方便和灵活的给药时间22Hypoglycemi

12、a in diabetesCryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910. 一次严重的医源性低血糖或由此诱一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。血糖在正常范围所带来的益处。23低血糖甚至比高血糖的危害更大低血糖甚至比高血糖的危害更大 低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害反应和神经缺糖性脑损害1 1 反复低血糖损害自主神经功能反复低血糖损害自主神经功能2 2 纠正低血糖仅能部分恢复

13、机体调节反应纠正低血糖仅能部分恢复机体调节反应3 3 低血糖可导致胰岛功能衰竭低血糖可导致胰岛功能衰竭4 4 低血糖导致心脏方面的可能后果低血糖导致心脏方面的可能后果5 5 ：QT间期延长间期延长、房颤、频繁的室性和房性异位心律、静息性心、房颤、频繁的室性和房性异位心律、静息性心肌缺血、心绞痛、心肌梗死肌缺血、心绞痛、心肌梗死1.张静 等 中华中西医杂志 2005. 第 6 卷 第 9 期 2.Heller & Cryer Diabetes 1991; 40: 223-26. 3.Fanelli et al. Diabetes 1993; 42: 1683-89. 4.Mark Casteel

14、e et al. Prolonged and Biophysical Research Communica-tions，2003，312:937-944. 5.Vincent McAulay, Brian M. Frier 爱丁堡皇家医院24将胰岛素肽链上的个别氨基酸次序进将胰岛素肽链上的个别氨基酸次序进行改变或胰岛素肽链末端的氨基酸用新的行改变或胰岛素肽链末端的氨基酸用新的氨基酸取代，使胰岛素分子形成多聚体的氨基酸取代，使胰岛素分子形成多聚体的特性改变，从而明显加速或延缓了胰岛素特性改变，从而明显加速或延缓了胰岛素的皮下吸收速度，使胰岛素皮下注射更能的皮下吸收速度，使胰岛素皮下注射更能够模拟

15、生理性胰岛素分泌。够模拟生理性胰岛素分泌。胰岛素类似物胰岛素类似物25ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐诺和锐: : 门冬胰岛素注射液门冬胰岛素注射液由门冬氨酸替代人胰岛素由门冬氨酸替代人胰岛素B28B28的脯氨酸而成的脯氨酸而成 26诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比诺和锐与中性可溶

16、性人胰岛素对比8小时小时3-5小小时时作用持续时间作用持续时间1-3小时小时40分钟分钟达峰时间达峰时间30分钟分钟10-20分钟分钟起效时间起效时间短效人胰岛素短效人胰岛素诺和锐诺和锐（超短效胰岛素）（超短效胰岛素）27诺和锐与人胰岛素作用时间对比诺和锐与人胰岛素作用时间对比 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 血浆胰岛素浓度血浆胰岛素浓度诺和锐诺和锐 （胰岛素类似物）（胰岛素类似物）短效人胰岛素短效人胰岛素NPH胰岛素胰岛素时间（小时）时间（小时）28GlyAsn-A-链链15152025151015203010ArgArgB-链链延长延长替换替换来得时来得时 是

17、一种人胰岛素类似物。是一种人胰岛素类似物。在人胰岛素在人胰岛素A21位由位由甘甘氨酸替代天门冬氨酸，氨酸替代天门冬氨酸，B31-B32增加了增加了2个个精精氨酸。氨酸。29来得时来得时 2424小时有效小时有效的作用机制的作用机制 澄清溶液澄清溶液 (pH 7.4) 皮下皮下(pH 7.4)注射后沉注射后沉淀析出淀析出 六聚体缓慢释放六聚体缓慢释放 作用时间持久达作用时间持久达24小小时时 澄清溶液澄清溶液 pH4pH 7.4微颗粒微颗粒分解分解毛细血管毛细血管胰岛素吸收入血胰岛素吸收入血六聚体六聚体二聚体二聚体单聚体单聚体10-3 M10-5M10-8 M30来得时来得时31来得时来得时 与

18、胰岛素泵的比较与胰岛素泵的比较32双相胰岛素类似物：诺和锐双相胰岛素类似物：诺和锐3030生理性胰岛素分泌谱生理性胰岛素分泌谱: :基础分泌基础分泌餐时分泌餐时分泌生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌精蛋白结晶的门冬胰岛素精蛋白结晶的门冬胰岛素速效胰岛素类似物与基础胰速效胰岛素类似物与基础胰岛素统统提供生理性胰岛素岛素统统提供生理性胰岛素替代方案替代方案速效门冬胰岛素速效门冬胰岛素预混胰岛素，如诺和锐预混胰岛素，如诺和锐3030同同时提供基础及餐后胰岛素水时提供基础及餐后胰岛素水平平双相门冬胰岛素双相门冬胰岛素 3033胰岛素种类胰岛素种类动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素（基因胰岛素）（基因胰

19、岛素）猪胰岛素猪胰岛素牛胰岛素牛胰岛素诺和灵（丹麦）诺和灵（丹麦）优泌林（美国）优泌林（美国）甘舒霖（中国）甘舒霖（中国）胰岛素类似物胰岛素类似物超长效胰岛素类似物超长效胰岛素类似物超短效胰岛素类似物超短效胰岛素类似物双相胰岛素类似物双相胰岛素类似物（我国不用）（我国不用）34常用胰岛素剂型常用胰岛素剂型 35l胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系l胰岛素制剂胰岛素制剂l胰岛素类似物胰岛素类似物l胰岛素治疗方案胰岛素治疗方案l胰岛素泵简介胰岛素泵简介内容提要内容提要36胰岛素治疗的方案胰岛素治疗的方案补充治疗补充治疗替代治疗替代治疗短程治疗短程治疗37胰岛素的补充治疗：胰岛素的补充治疗

20、：口服降糖药联合睡前口服降糖药联合睡前NPH男男 56岁，岁， 2型糖尿病型糖尿病 病程病程11年，年， BMI 24.5kg/m238睡前注射中效胰岛素治疗睡前注射中效胰岛素治疗2 2型糖尿病型糖尿病住院期间住院期间2424小时血糖情况小时血糖情况血糖(mg/dl)胰岛素治疗前胰岛素治疗前血糖的曲线下面血糖的曲线下面积降低积降低50%50%( (P0.001)P2次胰岛素注射次胰岛素注射, 停胰岛素促分泌剂停胰岛素促分泌剂42 男性，男性，73岁岁， 2型糖尿病型糖尿病 15年，年， BMI 25.6 kg/m2口服降糖药联合口服降糖药联合NPH（1次次/日日2次次/ /日）日）43基础胰岛

21、素的选择基础胰岛素的选择44胰岛素治疗的方案胰岛素治疗的方案补充治疗补充治疗替代治疗替代治疗短程治疗短程治疗胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗 替代治疗替代治疗 外源胰岛素用量接近胰岛素生理分泌量外源胰岛素用量接近胰岛素生理分泌量 （40IU/日）时改成胰岛素替代治疗。日）时改成胰岛素替代治疗。 先停口服降糖药先停口服降糖药胰岛素替代治疗。胰岛素替代治疗。 每日注射三次以上为胰岛素强化治疗。每日注射三次以上为胰岛素强化治疗。4:0025507516:0020:00 24:004:00BreakfastLunchDinnerPlasma Insulin U/ml) 8:0012:008:00Time胰

22、岛素治疗要尽量符合生理胰岛素分泌模式胰岛素治疗要尽量符合生理胰岛素分泌模式胰岛素替代治疗的注意点胰岛素替代治疗的注意点替代治疗：内生胰岛功能极差状态替代治疗：内生胰岛功能极差状态 或口服药治疗禁忌症或口服药治疗禁忌症替代治疗要求：符合生理模式替代治疗要求：符合生理模式 40 U/日日 基础餐前大剂量基础餐前大剂量 基础：基础：1u/h, 约约24u/日日 (无无IR 状态状态) 餐前大剂量：餐前大剂量：68u/餐前餐前 替代治疗的方案选择替代治疗的方案选择 两次注射两次注射/ /日日优点：优点：简单，午餐前不注射，适合上班上学者。简单，午餐前不注射，适合上班上学者。缺点缺点：1）早餐后）早餐后

23、2h血糖满意时血糖满意时11Am左右低血糖；左右低血糖； 2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量较难控制）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量较难控制量血糖波动午餐后血糖升高量血糖波动午餐后血糖升高 NPH不能覆不能覆盖午餐时口服药盖午餐时口服药a糖苷酶抑制剂或二甲双胍糖苷酶抑制剂或二甲双胍3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚4）晚餐前）晚餐前NPH过量前半夜低血糖过量前半夜低血糖 NPH不足不足FPG控制不满意控制不满意两次预混或自己混合两次预混或自己混合R中长效中长效接近生理状态接近生理状态, ,上午和下午控制好。上午和下午控制好。 缺点：缺点： 量大时量大时

24、12Am-3Am低血糖低血糖 NPH晚餐前晚餐前 量小时量小时 FBG控制不好控制不好替代治疗的方案选择替代治疗的方案选择三次注射三次注射/ /日日早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 R R R + NPH (30R或或50R)替代治疗的方案选择替代治疗的方案选择经典的胰岛素替代模式。经典的胰岛素替代模式。缺点：注射次数过多，缺点：注射次数过多， 患者不愿接受，患者不愿接受， 难以长期坚持。难以长期坚持。四次注射四次注射/ /日日早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前 R R R NPH两次两次NPH占占3050日剂量，三次日剂量，三次R占其余部分。占其余部分。皮下注射给药方

25、式中最符合生理模式的给药方式。皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式。替代治疗的方案选择替代治疗的方案选择五次注射五次注射/ /日日早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前 R R R NPH NPH需要更多次数的胰岛素注射给药：胰岛素泵治疗。需要更多次数的胰岛素注射给药：胰岛素泵治疗。胰岛素替代治疗的注意事项胰岛素替代治疗的注意事项基础胰岛素与餐前胰岛素的比例：基础胰岛素与餐前胰岛素的比例： 基础胰岛素铺垫好，餐前基础胰岛素铺垫好，餐前R不应过大。不应过大。胰岛素全日剂量不应过多：胰岛素全日剂量不应过多： 应在生理剂量（应在生理剂量（40u/日日)范围，过高导致外范围，过高导致

26、外源性高胰岛素血症，促进体重增加、低血源性高胰岛素血症，促进体重增加、低血糖、动脉硬化。糖、动脉硬化。53 胰岛素用量估计胰岛素用量估计l2型糖尿病型糖尿病 7.0% 反复出现低血糖反复出现低血糖 预防预防/延缓慢性并发症发生延缓慢性并发症发生 黎明现象黎明现象 胃轻瘫胃轻瘫 孕前及孕妇孕前及孕妇 生活不规律生活不规律 运动量多的人运动量多的人 68n传呼机大小，轻便。传呼机大小，轻便。n接收来自葡萄糖感应探头的接收来自葡萄糖感应探头的信号，将每五分钟的平均血信号，将每五分钟的平均血糖值存储起来。糖值存储起来。n每天用四次以上的指血值加每天用四次以上的指血值加以校准以校准n佩带三天佩带三天 (

27、72 hrs)n每天自动记录每天自动记录288个血糖值个血糖值n可贮存连续两周的数据可贮存连续两周的数据 血糖记录器血糖记录器 CGM69血糖监测和胰岛素分泌的联动血糖监测和胰岛素分泌的联动70双双C 闭环发展的四个阶段闭环发展的四个阶段:双双C体外开环系统体外开环系统双双C体外半闭环系统体外半闭环系统双双C人工胰人工胰-外置闭环外置闭环双双C人工胰人工胰-内置闭环内置闭环71植入下腹部的植入下腹部的皮肤下面，并皮肤下面，并向腹膜腔输送向腹膜腔输送胰岛素胰岛素植入式传感器植入式传感器 ( (位于静脉内位于静脉内) ) 与一个与一个植入式植入式泵连接泵连接 植入式泵植入式泵 系统预期具备系统预期

28、具备一种高级算法一种高级算法，自动调节血，自动调节血糖控制能力糖控制能力植入式人工植入式人工胰腺胰腺长期传感器系统长期传感器系统1 Investigational use only. Not reviewed for safety and efficacy by the United States Food and Drug Administration.2 Future product concept not currently available for investigational use. Has not been reviewed by the U.S. FDA.系统预期将会系统预

29、期将会使用实时读数使用实时读数控制胰岛素的控制胰岛素的输注输注 植入式泵和植入式泵和长期传感器长期传感器CGM+CSII: 双双C人工胰人工胰-内置闭环内置闭环72From Evolution to Revolution CSII Insulin DeliveryCGM Glucose Monitoring199920032005198519831992199619981999200220032004MiniMed Paradigm 515/715 Introduced the Medtronic CareLink Therapy Management System for Diabetes

30、web-based software.MiniMed Paradigm 512/712 Introduced the Bolus Wizard calculator which calculates patients recommended bolus amount.MiniMed Paradigm 511 New E-Z path menu system is even easier to use. Smaller size works on a standard AAA battery.MiniMed, Paradigm, and Bolus Wizard, are registered trademarks of Medtronic MiniMed, Inc. System Gold and Medtronic CareLink are trademarks of Medtronic MiniMed, Inc.73l胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系l胰岛素制剂胰岛素制剂l胰岛素类似物胰岛素类似物l胰岛素治疗方案胰岛素治疗方案l胰岛素泵简介胰岛素泵简介内容提要内容提要74最终，大多数糖尿病患者是需要应用胰岛素来控制血糖的最终，大多数糖尿病患者是需要应用胰岛素来控制血糖的75