大连医科大学药剂学重点.doc

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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流大连医科大学药剂学重点.精品文档.药剂学1液体制剂一、药剂学(pharmaceutics)1，概念：研究药物制剂基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用等的综合性应用技术科学。2，剂型（dosage form）：药物应用形式，具体品种称制剂。(一)给药途径 1经胃肠道给药剂型 2非经胃肠道给药剂型(二)分散系统分类 1溶液型（低分子溶液）。2胶体型（高分子溶液和溶胶如胶浆剂、涂膜剂）。3乳剂型4. 混悬型（如合剂、洗剂、混悬剂等）。5. 气体分散型（如气雾剂）。6. 微粒分散型（药微粒（0.0120um）分散如微球、微囊、纳米囊）。7

2、固体分散型（片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等）。(三) 形态：液体（芳香水剂等）、气体（气雾剂等）、固体（膜剂等）、半固体（软膏剂、凝胶剂、糊剂等）药典(pharmacopoeia)：一个国家记载药品标准、规格法典,由国家药典委员会组织编辑出版，并由政府颁布执行，具有法律约束力收载疗效确切、副作用小、质量稳定常用药品及制剂。但国际药典无法律约束力。二、液体制剂概况将药物（固或液）以不同分散方法（溶解、胶溶、乳化或混悬）不同分散程度（分子、离子、胶体、液滴或微粒状态）分散在适宜分散介质制成的液体形态制剂（liquid preparations）。（一）分类（按分散系统）表1 液体制剂分类与常用

3、防腐剂类别分散相(nm)特征热力学动力学制备方法防腐剂羟苯烷基酯（尼泊金，酸，大杆，甲到丁抗菌增强，溶解减小）低分子溶液剂分、离100非均不稳不稳定，无分散法醋酸氯己定（醋酸洗必泰，广谱）混悬剂固粒 500非均不稳不稳定，无分散凝聚薄荷油、桂皮油等，邻苯基苯酚（二）溶剂和附加剂A,溶剂极性）纯化水（purified water）：饮用水经蒸馏、离子交换、反渗透法等获得。 ）甘油 （glycerin,glycerol）：保湿，滋润，延长药物局部药效，30%以上防腐。 ）二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide,DMSO）：万能溶剂，透皮吸收促进剂。 半极性 1）乙醇 (alchol,et

4、hanol,EtOH)：与水、甘油、PG、PEG相互任意互溶，20%以上防腐。 2）1，2-丙二醇（propylene glycol,PG）：内服及肌肉注射液溶剂，促渗作用（醇多有）。 3）聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）：常用分子量300-600，洗剂中有一定保湿功能。3. 非极性：脂肪油（fatty oils）、液体石蜡(liquid paraffin,)、醋酸乙酯(ethyl acetate,EtOAC)等。注意液体石蜡为轻泻剂，且易氧化，可加入油性抗氧剂，作口服制剂和搽剂的溶剂。B,液体药剂的附加剂防腐剂（见表1，均为低浓度）矫味剂 1）甜味剂sweeting

5、 agents：阿斯帕坦aspartame，又蛋白糖或天冬甜精，适于糖尿病、肥胖者。2) 芳香剂（spices flavors）3) 胶浆剂：干扰味觉。如CMC-Na（化学浆糊成分，薄层粘合剂）、海藻酸钠、阿、琼脂、明。4）泡腾剂：有机酸如枸橼酸、酒石酸等与碳酸钠或碳酸氢钠混合，遇水产生CO2麻痹味蕾。3着色剂）天然色素：植物色素，如紫草根、胡萝卜素、松叶兰、焦糖。矿物色素氧化铁（棕红色）等。 ）合成色素 我国批准内服的有苋菜红、柠檬黄、胭脂红等；外用的伊红、品红、美蓝等。4其他：分散剂（如增溶剂、助溶剂，乳化剂）、稳定剂（如润湿、助悬、抗氧、螯合、pH调节剂）。三、表面活性剂(surfact

6、ants,surface active agents)分子中同时具有亲水基团和亲油基团，具有很强的表面活性，能显著降低液体表面张力（称表面活性）的物质。表面活性剂为双亲性分子结构，但两亲分子不一定都是表面活性剂。（一）液体的铺展1，概念：系指一滴液体能在另一种互不相溶液体上自动形成一层薄膜的现象。2，铺展系数S=底层液体表面张力铺展液体表面张力两液体间界面张力3，意义：S0，能发生铺展现象；S两性离子型（不包括卵磷脂）阴离子型非离子表面活性剂。 2）聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯芳基醚聚氧乙烯脂肪酸酯聚山梨酯类（20604080）。6，应用：增溶、乳化、润湿、助悬、起泡（HLB较高）和消泡（HLB1-

7、3）、去污、消毒和杀菌剂。注意少量辛醇、戊醇、醚类、硅酮等也可起到类似消泡剂的作用。表2 表面活性剂一览表类别代表物质性质和作用其他备注阴离子型肥皂类一硬脂酸钠、钾、有机胺皂作增溶剂和O/W型乳化剂使用均可去污起泡用作洗涤剂二硬脂酸镁钙锌亲油性，可作疏水性润滑剂和W/O型乳化剂多硬脂酸铝硫酸物硫酸化油较肥皂类稳定，外用软膏乳化剂硫酸化蓖麻油,又称土耳其红油高脂肪醇硫酸酯十二烷基（月桂醇）硫酸钠SD/LS、十六（鲸蜡）SH/CS、十八（硬脂醇）SO/SS磺酸化物二辛/己基琥珀酸磺酸钠十二烷基苯磺酸钠为广泛应用的洗涤剂又称阿洛索-OT/18阳离子型苯扎溴/氯铵季铵物，防腐杀菌两性离子天然卵磷脂制备

8、注射用乳剂及脂质体的主要辅料磷脂酰胆碱含量高，O/W型乳化剂；肌醇磷脂含量高，W/O型乳化剂碱性去污酸性杀菌合成氨基酸型（Tego）甜菜碱型Tego毒性小，杀菌力强（与阳离子型比较）氨基酸型等电点沉淀；甜菜碱型易溶非离子型表面活性剂甘油酯脂肪酸单、二W/O型乳化剂常用单硬脂酸甘油酯（GMS）外用口服注射剂，个别作静注剂多元醇型脂肪酸蔗糖酯多O/W乳化剂、分散剂与HLB有关，8,O/W,类似卵磷脂与普朗尼克脂肪酸山梨坦（司盘Span）HLB1.8-8.6，常W/O,但O/W乳剂常与吐温类配伍作混合乳化剂失水山梨醇脂肪酸酯：单/倍半/三月桂酸酯（司盘20/23/25）；棕榈酸4；硬脂6；油8（单酯

9、如20亲水强，其余如85亲油）聚氧乙烯型聚山梨酯（吐温Tween）亲水，增溶、分散、润湿及O/W型乳化剂全称聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，具体命名参见司盘类卖泽类(Myrij)聚氧乙烯40硬脂酸酯（S-40，卖泽52）聚氧乙烯脂肪酸酯，增溶剂及O/W型乳化剂使用苄泽类（Brij）西土马哥，平平加O,A切莫尔弗，乳化剂OP聚氧乙烯脂肪醇醚，增溶剂及O/W型乳化剂使用聚乙丙共聚物（泊洛沙姆，普朗（流罗）尼克）丙烯增加，则亲油性增；乙烯增加，亲水增Poloxamer188（Pluronic F68）是一种O/W型乳化剂，是目前静脉乳剂极少乳化剂之一7， 增加药物溶解度的方法(1) 制成可溶性盐或引入亲

10、水基团(2) 应用助溶剂:(hydrotropy agents)系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物,复盐或缔合物等,以增加药物在溶剂中的溶解度。多为低分子化合物,分三类一类是有机酸及其钠盐如苯甲酸钠（防腐）;另一类是酰胺化合物如鸟拉坦,尿素;三类某些无机化合物如KI等。(3) 使用潜溶剂:为提高难溶药的溶解度,常使用两种或多种混合剂。在混合剂中各溶剂达某一比例时,药物的溶解度出现极大值,这现象称潜溶,这种溶剂称潜溶剂.与水形成潜溶剂有乙醇,PG,甘油,PEG等.(4) 加入增溶剂（solubilizers）：在水溶液中达CMC后，能使一些水不溶或微溶性物质在胶束中

11、的溶解度显著增加，形成透明胶体溶液作用的表活剂称增溶剂。被增溶物质称增溶质。表面活性剂为1g时增溶药物达饱和的浓度称为最大增溶浓度（maximum additive concentration,MAC）。CMC越低，MAC越高。a：增溶机制：非极性药物的增溶药物分子溶解在烃核内部（非极性中心）半极性药物在胶束中作定向排列；极性药物完全分布在胶束的栅状层中b：影响增溶量的因素：增溶量（每1g增溶剂能增加的溶解的药物克数）1） 溶剂种类：极性和强极性药物，非离子型增溶剂HLB愈大，增溶效果越好；同系物碳链越长，增溶量越大（极性低的药物结果相反）2） 药物的性质：增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物

12、分子量愈大增溶量愈小3） 加入顺序：先将药物与增溶剂混合，然后再用水稀释4） 增溶剂的用量：超过CMC时，才能增溶5） 溶液的性质：少量电解质加入，增溶量增加，过量会造成盐析（破坏水化膜，用乙醇或丙酮亦可）；能使弱酸或弱碱性药物以游离型存在的PH值，有利于增溶。四、低分子溶液剂表3 低分子溶液剂一览表类别溶剂要点制备方法举例溶液剂（solutions）蒸馏水由药物性质定是否加防腐剂溶解、稀释、化学反应复方碘溶液糖浆剂（syrups）浓蔗糖水单糖浆85%或64.7%（g/g）,药物糖浆65%，定加防腐剂溶解（热、冷）、混合磷酸可待因糖浆芳香水剂（aromatic）蒸馏水多不加防腐剂（挥发油多防腐

13、）溶解、稀释、蒸馏（露）薄荷水酊剂（tinctures）乙醇毒剧10%其他20%，乙醇30%溶或稀、浸渍、渗漉碘酊醑剂（spirits）浓乙醇药物5%-10%，乙醇60%-90%溶解、蒸馏复方薄荷脑醑甘油剂（glycerins）甘油与酊剂、醑剂不必加防腐剂溶解、化学反应碘甘油五、胶体溶液型液体制剂某些高分子化合物或难溶固体药物以1-500nm大小质点分散在适宜分散介质中形成的均相或非均相液体制剂。分亲液胶体与疏液胶体。分散介质为水时，称亲水胶体（高分子溶液剂）和疏水胶体（溶胶剂）。表4 两类胶体溶液型液体制剂的比较类别定义性质制备溶胶剂sols难溶性固体药物1-100nm微细粒子分散在水中形成

14、非均相分散体系液体制剂1， 双电层，吸附层反离子愈少，电位越高2， 丁铎（达）尔效应（Tyndall effect,特有，与高分子溶液剂区别点）；电学电泳现象3， 动力学稳定，布朗；热力学不稳定分散（机械分散、胶溶、超声分散）、凝聚（物理、化学）高分子溶液polymersolutions高分子化合物溶解于分散介质形成均相液体制剂。以水为溶剂称亲水性高分子溶液剂（胶浆剂）1， 电学电泳现象2， 稳定性热稳，动不稳定，无布朗运动3， 渗透压性质较高；4， 凝胶（明胶、琼脂水溶液）；触变（助悬剂）溶解法1， 有限溶胀2， 无限溶胀表5 常用高分子溶液的制备高分子溶液制备注意事项明胶溶液小块水中浸泡3

15、4小时（有）加热搅拌（无）成溶液。明胶：水=1：5琼脂、阿、西黄蓍胶CMC-Na撒在冷水中，吸水膨胀（约5min）， 加热使全胶溶（羟丙）甲基纤维素先将其加到总体积1/5-1/3的热水中（80-90度），充分分散与水化后降温，再加冷水至总体积搅拌使溶。甲基坏分子内氢键后成间氢键，先热水坏然溶。淀粉遇水立胀，但无限溶胀必须70度以上搅拌制成浆。淀粉浆为无色透明物胃蛋白酶、汞红溴、蛋白银撒于水面，自然溶胀后再搅拌即可形成溶液。立搅成团水化，溶胀缓。六、乳浊液型液体制剂（乳剂emulsions）（一）概述1概念：系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴的形式分散于另一相液体中形成的非均相液体制

16、剂。其中称形成小液滴的液体为分散相（内相，非连续相）；另一种液体为分散介质（外相，连续相）。乳化剂是不可缺少的组分，可称为中间相。乳剂基本组成为内相、外相与乳化剂（或油相、水相与乳化剂）。2乳剂的分类1）按分散相质点大小分：普通乳剂（1-100m）、亚乳剂（0.1-0.5m）、微乳剂（小于0.1m）。2）按分散相与介质分（1）水包油（O/W）型 （2）油包水（W/O）型（3）复合乳分为O/W/O与W/O/W二类。（二）乳化剂（emulsifiers）1概念：指乳剂中能使一相液体以细小液滴形式分散在另一相不相混溶液体形成乳浊液的附加剂，意义：（1） 被吸附于乳滴的界面，使乳滴在形成过程中有效地降

17、低表面张力或表面自由 能，有利于形成和扩大新的界面，使乳剂保持一定的分散度和稳定性。（2） 在乳剂制备过程中不必消耗更大的能量，以至用简单的振摇或搅拌的方法就能制成稳定乳剂。2常用的乳化剂表6 常见乳化剂分类一览表类别亚类表面活性剂类（单分子乳化膜）o/w型：阴（一价皂、硫酸化物）、两性（卵磷脂HLB8）、非离子型（脂肪酸蔗糖酯HLB8、聚氧乙烯型）W/O型：阴（二、多价皂）、两性（卵磷脂HLB8）、非离子（脂肪酸甘油酯/山梨坦、聚氧乙丙烯共聚物HLB高分子溶液剂溶胶剂或乳剂混悬剂（同分散度）2选择制成混悬剂时药物条件1）溶解度小或在给定体积的溶剂中不能完全溶解的难溶性药物；2）在水中易水解或

18、具有异味难以服用的药物，可制成难溶性盐或酯等形式应用；3）为了使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等，都可设计成混悬剂；4) 为安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应该制成混悬剂。（二）影响混悬剂的物理稳定性的因素1微粒的沉：Stokes定律v=2r2(1-2)g/9外，根据定律，延缓沉降速度、增加动力学稳定性方法：一是减小微粒的半径(r)；二是增加分散介质的黏度()；三是减小固体微粒与分散介质间的密度差。2微粒的荷电与水化 混悬剂微粒有双电层结构和表面水化膜的存在，利于混悬剂的稳定。3絮凝与反絮凝 电位降至20-25mV时絮凝；电位升高至50-60mv时反絮凝。絮凝状态更稳定。4

19、结晶增长与转型 1）混悬剂小微粒溶解度大而在不断溶解，大微粒溶解度小过饱和而不断增长变大；2）应尽可能采用适当方法来增加药物稳定性，以防止药物晶型转变。5分散相浓度和温度1）分散相浓度增加，混悬剂稳定降低2）温度增，溶解度增，沉降快，稳定性降低。（三）混悬剂稳定剂（1）助悬剂（suspending agents）系指能增加分散介质的黏度以降低微粒沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。常见助悬剂见下表：表7 助悬剂一览表低分子助悬剂外用（甘油、山梨醇）内服（单糖浆剂，亦可矫味）高分子助悬剂天然多糖（阿，西，桃，白，海，角叉菜胶，淀粉浆）蛋白质（琼脂，明胶）半合成纤维素类（CMC-Na,HEC等）合成

20、卡波姆、聚维酮（PVP，聚乙烯吡咯烷酮）硅皂土具有触变性，助悬效果好触变胶2%单硬脂酸铝（2）润湿剂（wetting agents）指能增加难溶性药物微粒被水湿润能力的附加剂。最常用HLB 7-9之间表面活性剂，如吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。乙醇甘油等也可做润湿剂。（3）絮凝剂与反絮凝剂 絮凝剂与反絮凝剂所用的电解质相同：枸橼酸（柠檬酸）盐及酸式盐、酒石酸盐及酸式盐、磷酸盐、氯化物等。1）絮凝剂（flocculating agents）：向混悬剂中加适量能使微粒电位降至20-25mV产生絮凝状态电解质；2）反絮凝剂（deflocculating agents）：向混

21、悬剂中加的能使微粒电位升至50-60mV产生非絮态电解质。（四）混悬剂的制备1分散法 （1）加液研磨法：先粉至规定粒度，再加液研磨，1份药物加0.4-0.6份液体，研成糊状可得最好分散效果。疏水性药物与水接触角90，不能被湿润，必须加一定量的润湿剂。适于药物有一定亲水性的氧化锌、炉甘石，疏水性强的硫磺等。（2）水飞法：适于质重、硬度大的药物，反复倾倒研磨较大颗粒至极细。2凝聚法1）物理凝聚法（如醋酸可的松滴眼剂） 2）化学凝聚法（如硫酸钡混悬液）（五）混悬剂的质量评价1粒度大小的测定 可用显微镜与库尔特计数器检查。2沉降体积比(F，sedimentation rate) 是指沉降物的体积与沉降

22、前混悬剂的体积之比。F=V/V0=H/H0(F在0-1之间)。F越大，混悬剂越稳，F被中国药典2000年版收载于附录的制剂通则中。3絮凝度（flocculation value）的测定 值越大，絮凝效果越好。4. 重新分散试验、 流变学测、电位测定八、 制剂的稳定性广义上说，药品的质量应包括化学稳定性、物理稳定性、生物学稳定性、药效学稳定性和毒理学稳定性。1、半衰期t1/2：反应物消耗一半所需要的时间。对一级反应t1/2=0.693/k。 2、有效期t0.9:药物降解10%所需要时间。一级反应t0.9=0.1054/k （结合logc=-kt/2.303+logc0求k）。3、药物稳定性的试验

23、方法1）影响因素试验 （原料药及筛选处方，供试品一批）（1）高温试验 6010天第五、十天取样考察，有明显变化（如含量下降5%）40条件下同法进行试验。（2）高湿度试验 25于相对湿度（905）%及（755）%条件下放置10天，于第五、十天取样检测。（3）强光照射试验 供试品开口放在光照仪器内，照度（4500500）1x的条件下10天，第五、十天检测。2）加速试验（原料药和制剂，供试品三批） 温度（402），相对湿度（755）%6个月。不符合，温度（302），施度（655）%进行试验。3）长期试验（原料药和制剂）：温度（252）、相对湿度（6010）%的条件下放置12个月。2注射剂与滴眼剂一、

24、概述 1、注射剂（injections）系指药物制成的供注入体内灭菌溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。按分散系统分 1）溶液型注射剂：易溶性药物，药物在水中难溶或为了长效，也可以以油为溶剂制成，如葡萄糖注射液。 2）混悬型注射剂：难溶性药物或为了增加稳定性、产生长效作用，如醋酸可的松注射液。 3）乳状型注射剂：水中难溶性液体药物，一般o/w型，如静脉脂肪乳剂。 4）注射用无菌粉末：又称粉针，在水溶液中不稳定的药物，如青霉素及胎盘白蛋白无菌粉末。按给药途径分1）静脉注射（iv）液 最常见，不加抑菌剂；2）皮内注射（ic）液 02ml以下,皮试，注于表皮与真皮之间

25、。3）肌内注射（im）液 15ml ,注射于肌肉组织；4）皮下注射（sc）液 12ml ,真皮和肌肉之间；2、注射剂的质量要求1无菌（不得含任何活的微生物和芽孢）、无热原、安全性、稳定性、降压物质2澄明度：不得有肉眼可见的混浊或异物。 3渗透压（与血浆渗透压相等或接近）、pH值（一般控制在4-9）二、注射剂的溶剂与附加剂制药用水的区别 纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水；注射用水为纯化水蒸馏所得无热原水，为配制注射剂用的溶剂，不超12h；灭菌注射用水用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂，贮存不超过24h。注射用油（水中难溶药物或为了长效） 药典规定为大豆油，还可以用麻油、茶油、油

26、酸乙酯、苯甲酸苄酯。 碘值、酸值、酯值和皂化值是评定注射用油的重要指标。 要中和游离脂肪酸（NaOH）、脱色除皂（白陶土及活性炭）、脱水（CaCl2）及灭菌（150度，干热，1h）后，方可用，并注意避光密闭贮存，防氧化酸败。其他：乙醇、甘油、1，2-丙二醇、PEG300、PEG400、二甲基乙酰胺（dimethyl acetamite,DMA,油溶）等。3注射剂的附加剂pH调节剂：盐酸、氢氧化钠、醋（酒石、枸橼）酸-醋（酒石、枸橼）酸钠缓冲剂等。抑菌剂：三氯叔丁醇、苯甲醇（兼有止痛）、苯酚、硫柳汞等。静脉和脊椎注射禁用。止痛（局麻）剂：盐酸普鲁卡因、利多卡因等。延缓药物氧化的附加剂）抗氧剂（1

27、）水溶性：NaHSO3、Na2S2O5、Na2S2O3、VC、（NH2）2C=S、半胱氨酸（2）脂溶性：二丁基羟基甲苯（BHT）、丁基羟基茴香醚（BHA）、VE、卵磷脂）螯和剂 EDTA-2Na，惰性气体二氧化碳、氮气等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖（肌注可耐0.53等渗溶液，需调节）1）冰点降低法： w=(0.52-a)/b（-0.52为血浆冰点） W：需等渗调节剂量（%，g/ml）a：药物溶液冰点下降 b：1%等渗调节剂溶液冰点下降摄氏度数()若氯化钠b=0.58,无水葡糖b=0.10。2）氯化钠等渗当量法：X=(0.9%-EC)V 氯化钠等渗当量：与1g药物呈等渗效应氯化钠量，用E表示。X：需

28、加等渗调节剂的量； V：欲配药物溶液的体积； E：1g药物的氯化钠等渗当量；C为药物浓度。3）等渗溶液与等张溶液（1）等渗溶液（iso-osmotic soiution）:与血浆渗透压相等的溶液,是一个物理化学的概念，也可产生溶血。0.9%的 NaCl和5%的无水葡萄糖既等渗又等张。（2）等张溶液（isotonic solution）: 指与红细胞膜张力相等溶液，是个生物学概念，不会产生溶血。在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，应进行溶血试验，必要时调节成等张溶液。例：配制2%盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖？已知盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为0.28（答

29、案：0.68，3.78g）溶液型：增溶剂（表面活性剂多聚氧乙烯型、胆汁）、助溶剂、潜溶剂乳剂型：乳化剂（卵磷脂、泊洛沙姆188静注，聚氧乙烯蓖麻油、吐温80）、助乳化剂（甘油、PG）8 混悬型：助悬剂（PVPMCCMC明胶和果胶）、润湿剂（HLB7-9，甘油）三、热原（pyrogen） 微生物产生的一种内毒素(endotoxin)，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是由磷脂、脂多糖（LPS）和蛋白质组成的复合物，注射后能引起人体特殊致热反应。热原=内毒素=脂多糖。G-杆菌热原致热最强。1，热原的性质耐热性 1803-4小时、25030-45min、650一分钟才能彻底破坏。滤过性 热原体积小（约

30、1-5nm），可通过一般的滤器和微孔滤器，但可被超滤膜截留。吸附性 可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。水溶性与不挥发性 蒸馏法除热原的依据。强酸、强碱、强氧化剂、超声波也可破坏热原。2，除热原方法1容器上热原的除去：高温法、酸碱法（硫酸-重铬酸钾洗液或稀NaOH）2水中热原的除去：离子交换法、凝胶过滤法、蒸馏法、反渗透法3溶液中热原的除去：吸附法（活性炭）、超滤法3，检查方法家兔法：体内热原试验法。药典采用。鲎（hou）试验法：体外，特适用放射药和肿瘤抑制剂等。但因其对G-杆菌以外不够灵敏。四、灭菌与无菌操作表8 灭菌法一览表分类注意事项或适用性物理干热灭菌法火焰灭菌（耐火用具）、干热空气

31、灭菌（不允许湿气穿透的油脂类）湿热灭菌法热压（115,67kpa,30m;121,97kpa,20m;126,139kpa,15m,遇高温及湿热不发生变化或破坏的物质）、流通蒸气灭菌（消毒或不耐高热制剂的灭菌，饱和蒸气最好）、煮沸灭菌（注射器皿消毒）、低温间歇灭菌法（必须热法灭菌又不耐较高温度的制剂或药品）射线灭菌法紫外线（254nm，不能用于药液灭菌，照射物表面、无菌室空气）、辐射灭菌法（Co60，不耐热产品的灭菌，已密封包装物品）、微波灭菌法（水性注射液）滤过除菌法细菌0.5m,用0.22，0.3m微孔滤膜和G6号垂熔玻璃滤器，热敏药气体水化学气体灭菌法多用环氧乙烷、甲醛、丙二醇蒸气、甘油

32、和过氧乙酸蒸气药液消毒法新洁尔灭、苯酚、甲（煤）酚皂、75%酒精，物体表面无菌无菌操作室常用甲醛蒸气灭菌D值 指在一定温度下，将微生物杀灭90%（下降一个对数单位）所需的时间。Z值 指降低一个lgD值需升高的温度数，即灭菌时间减少至原来1/10所需要升高的温度数。 F值：一定温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效力与T0给定Z值所产生的灭菌效率相同所相当的时间。 F0值：一定灭菌温度（T）下Z值10灭菌效力与121、Z值10灭菌效率相同所相当的时间。五、注射剂的制备与处方举例1，概述流程-辅料准备一配制一滤过一灌封灭菌一质检。所用玻璃有中性、含钡（耐碱）、含锆（耐酸碱，稳定），安瓿170-180干

33、热1h以上。根据GMP，洁净度100、10000、100000、300000级四级，级越低，要求越高。2，注射液的配制有浓配法和稀配法。稀配法适用于原料质量好的药品。对易产生澄明度问题的原料应用浓配法。对不易滤清的药液，可酸性条件下加0.1-0.3%活性炭处理后再过滤，可起到吸附杂质、热原和助滤脱色的作用。3，注射液的滤过滤过机理分过筛作用，深层截流，滤饼滤过，影响因素如下：根据Poiseuile公式V=Pr4t/8l 1）操作压力越大，滤速越快 2）滤液黏度越大，则过滤速度越慢 3）滤材毛细管越细，越不易滤过 4）滤速与毛细管长度成反比，故沉积滤饼量多，滤速慢 。可改变压力、降低药液黏度趁热

34、滤过、加助滤剂（纸浆、硅藻土、滑石粉、活性炭）、先粗再精滤（减小滤饼厚度）、设法使颗粒变粗等提高滤过速度。4，处方举例1）VC注射液VC104g 依地酸二钠0.05g(金属离子络合剂，抗氧化) 碳酸氢钠49.0g(PH调节剂，抗氧剂) 亚硫酸氢钠2.0g(抗氧剂) 通入CO2（调PH,排除O2,抗氧化） 注射用水加至1000ml2）VB2注射液VB22.575g 烟酰胺77、25g，乌拉坦38、625g(助溶剂) 苯甲醇7.5ml(抑菌剂和止痛剂) HCl0.1mol/L适量（PH调节剂） 注射用水加至1000ml六、注射用无菌粉末1，冷冻干燥产品1) 过程（原理）：恒压降温恒温降压恒压升温（

35、水三相平衡点：0.0098摄氏度，610.38Pa即4.58mmHg）2）工艺：预冻（温度低于产品的低共熔点（eutectic point,在水溶液冷却过程中，冰和药物同时析出结晶混合物时的温度）10-20度）升华干燥（一次升华法适用于低共熔点-10到-20的产品且溶液浓度黏度不大，装量厚度10-15mm的情况；反复冷冻升华法适用于某些低共熔点较低或结构复杂、黏稠等难于冻干的产品，如蜂蜜）再干燥（可使含水量1%,并防回潮）密封3）问题及解决办法（1）含水量偏高：药液过厚，热量供给不足，真空度不够，冷凝器温度偏高等造成，据情况采取相应办法。（2）喷瓶：供热过快，受热不匀或预冻不全造成，必须控制预

36、冻温度在低共熔点一下10-20度，同时加热升华温度不要超过低共熔点。（3）产品外形不饱满或萎缩成团粒：一些黏稠药液结构过于致密，药品逐渐潮解，体积收缩，导致外形不饱满或成团粒，可以加入适量甘露醇、氯化钠等支架剂或采用反复冷冻升华法，使产品外观改善。2，注射用无菌分装产品西林小瓶180度，干热空气，1.5h，存放不过24h。分装问题有装量差异，澄明度，无菌度，吸潮变质等。七、滴眼剂（eye drops）1,质量要求（与输液比较）1）PH值：6-8无不适感（输液接近人体血液PH7.4）2）渗透压：眼球能适应的渗透压相当于浓度0.6%-1.5%的NaCl溶液（输液应等渗或偏高渗）3）无菌：眼部有外伤，绝对无菌，不得加抑菌剂；无眼外伤者，要求无致病菌（绿杆和金葡），应加抑菌剂（输液不得添加任何抑菌剂，也不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质）4）稳定性、澄明度：溶液应澄明，混悬液滴眼剂要求颗粒小于50m,且15m以下不得少于90%，不应结块，不得有玻屑（输液每毫升含10m以上的微粒不得超过20粒，含25m的微粒不得超过2粒）5）黏度：4cPa.s