化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则.doc

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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则.精品文档.化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。化学药品和治疗用生物制品研究指导原则（试行【H 】G P H 3 - 1 指导原则编号：化学药物杂质研究技术指导原则（第二稿）二 四年三月十八日目录一、概述. 2二、杂质的分类. 2三、分析方法. 3（一）、分析方法的选择. 4、有机杂质的分析方法. 4、无机杂质的分析方法. 4（二）、分析方法的验证. 5（三）、有机杂质的定量方式. 7四、杂质检测数据的积累. 8五、杂质限度的制订

2、. 10（一）、有机杂质的限度确定. 111、创新药物. 112、仿制已有国家标准的药品. 123、其它新药. 13（二）、无机杂质的限度确定. 13六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究67. 14七、结语. 15八、名词解释. 15九、附件. 15十、参考文献. 17十一、起草说明. 17十二、著者. 191一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外

3、，还与药品中的杂质有关。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。本指导原则是在参考国外相关指导原则的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。目的是为我国的药品研究提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。由于新药研究是探索性很强的工作，每种药品的具体研究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，故仅提供了一个基本的研究思路和方法。特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中的杂质被控制在安全、合理的范

4、围内，就达到了杂质研究的目的。本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。发酵生产的抗菌素类药物一般不包括在本原则的范围内，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。二、杂质的分类药品中的杂质按化学类别和性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留2溶剂。按照其来源杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按结构关系，杂质又可分为：其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。按

5、照其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。本指导原则按照杂质的类别和性质展开讨论。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的，这类杂质的化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。对映异构体杂质属于杂质范畴，有关此类杂质的研究将在手性化合物研究指导原则中另行规定，本指导原

6、则不作重复讨论。生产过程中引入的外来污染物、原料药的不同晶型不属于本文讨论范畴。三、分析方法分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。3（一）、分析方法的选择、有机杂质的分析方法有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。通过合适的分析技术将不同结构的杂质与主药进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段结合可使几乎所有的有机杂质均能在合适的条件下得到很好的分离检测。在质量标准中普遍采用的杂质检测方法主

7、要为高效液相色谱法（High Performance LiquidChromatography；HPLC）、薄层色谱法(Thin Layer Chromatography；TLC)、气相色谱法(Gas Chromatography ； GC) 和毛细管电泳法（ CapillaryElectrophoresis；CE）。可根据待测物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定检测方法。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充，HPLC不同检测

8、器结果的相互补充等。、无机杂质的分析方法无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺本身的情况，了解药品中无机杂质的情况对评价药品生产工艺的状况有重要意义。对于无机杂质的检测，各国药典都收载了经典、简便而有行之有效的方法，对于成熟的生产工艺的仿制，可根据实际情况，采用药典收载的方法进行质量考察及控制。对于采用新生产工艺生产的新4药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱质谱（ICP-MS）等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。在通常情况下，采用炽灼残渣法检测

9、不挥发性无机物。笼统控制产品中的金属阳离子杂质称为重金属（包含了银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、钴与镍等）；因在药品生产中遇到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故作为重金属的代表，以铅的限量表示重金属限度。如需对某种（些）特定金属离子或上述方法不能检测到的金属离子作限度要求，可采用专属性较强的原子吸收分光光度法或具有一定专属性的经典比色法（如采用药典收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检测药品中微量铁盐、铵盐和硒等杂质）。虽然重金属检查法可同时检测砷，但因其毒性大，且易带入产品，故需采用灵敏度高、专属性强的砷盐检查法进行专门考察和控制，各国药典收载的方法已历经多年验证，行之有效，应加以引用。由于

10、硫酸根离子、氯离子、硫离子等多来源于生产中所用的干燥剂、催化剂或pH调节剂等，故考察其在产品中的残留量，可反映产品洁净程度，应采用药典中的经典方法进行检测。如生产中用到剧毒物（如氰化物等），须采用药典方法检测可能引入产品的痕量残留物。对于药典尚未收载的无机杂质（如磷酸盐、亚磷酸盐、铝离子、铬离子等）的检测，可根据其理化特性，采用具有一定专属性、灵敏度等要求的方法，如离子色谱法、原子吸收分光光度法、比色法等。（二）、分析方法的验证杂质检测方法的验证应参照相关的技术指导原则进行，重点在于专属性和可5定量性的验证。专属性系指在其它成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测

11、物的特性。检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标，所用分析方法的检测限一定要符合质量标准中对杂质限度的要求，最低检测限不得大于该杂质的报告限度。为验证杂质分析方法的专属性，对于原料药，可根据其合成反应原理，采用各步反应的中间体（尤其是后几步反应的中间体）、立体异构体、粗品作为对照品进行系统适用性研究，然后考察产品中各杂质与主峰相互间的分离度是否符合要求，从而验证该方法对制备工艺中产生杂质的分离能力。为了考察该方法能否有效检测出原料或制剂中的降解产物，还可根据药物的化学结构特点、制剂的处方与工艺、储存条件等选用合适的酸、碱、光、热、氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性，必要时可采用光

12、电二极管阵列检测器、质谱等方法检测峰的纯度。因为在强制降解试验条件下产生的降解产物较药品货架期产生的降解产物复杂、未知杂质多，分离难度大，上述分析方法可有效地显示各色谱峰的纯度，以免因分离度不符合要求，导致分析结果的不准确。如不具备检测峰纯度的试验条件，可通过适当调整流动相比例使色谱峰保留时间发生改变，用同一份经加速破坏试验的供试品溶液进样，然后比较流动相调整前后杂质峰的个数；也可采用TLC法比较同一份经加速破坏试验的供试品溶液在不同展开系统下的斑点个数及位置，以此佐证杂质分析方法的专属性。强制降解试验对于未知杂质的分离度考察是非常必要的，其目的主要是提供关于杂质（特别是降解物）与样品的分离情

13、况、样品稳定性及降解途径等重要信息。在试验过程中，应注意适度破坏，应着重考察敏感条件。如在某条件下产品稳定，便无必要提高条件的剧烈程度进行重复试验。破坏条件的程度暂6无统一要求，一般以强力破坏后主成分的含量占绝大部分为宜。因此时已产生了一定量的降解产物，与样品长期放置的降解情况相似，考察此情况下的分离度要求更具实际意义。要达到这种破坏程度，需要在研究过程中进行摸索，先通过初步试验了解样品对光、热、湿、酸、碱、氧化条件的基本稳定情况，然后进一步调整破坏试验条件（如光照强度、酸碱浓度、破坏的时间、温度等），以得到能充分反映降解物与样品分离的结果和图谱。另外，通过比较试验前后主峰面积的变化，还可粗略

14、估算降解物对样品的响应值，了解样品在各种条件下的稳定性，为包装及贮藏条件的选择等提供信息。对于性质相对稳定的药品，如有充分的文献依据或试验依据，则可以免做强制降解试验。（三）、有机杂质的定量方式有机杂质的定量一般多采用HPLC法，有时也采用TLC、GC等其它方法。如采用HPLC法，其定量方法有杂质对照品法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法、峰面积归一化法。法定量比较准确，采用时应对对照品进行评估和确认，并制订质量要求。法应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制。法的前提是假定杂质与主成分的响应因子相同，适用于与主成分具有相同或类似发色基团的杂质。一般情况下，

15、如杂质与主成分具有相似的分子结构，一般不会发生太大误差。法简便快捷，但因各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。由于有关物质中有已知的亦有未知的杂质。已知杂质对主成分的相对响应因子在0.9-1.1范围内时，可以用主成分的自身对照法计算含量，超出0.9-1.17范围时，宜用对照品对照法计算含量。理想的定量方法为已知杂质对照品法与未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结合。在选择合适的分析方法时还应考虑生产能力及控制的可行性等技术因素。尽管在附件中规定的限度精确到小数点后第

16、二位，但并不意味着在日常的生产质控中所用的分析方法也要如此精确。如经过必要的验证，也可采用薄层色谱法等精确度较低的分析方法。在研发过程中，如果分析方法有改变，则应在申报资料中提供方法改变前后所得分析结果的可比性研究。对于TLC法，通常采用杂质对照品法和主成分自身对照法进行检测，但后者仅限于杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色一致的情况下使用。四、杂质检测数据的积累杂质检测数据的积累是制订质量标准中杂质限度的一个重要依据之一，它包括将药品研制过程中所有批次（包括用于安全性、临床研究）样品的杂质检测数据做一个完整的记录，对于大于报告限度的各杂质的检测结果进行汇总，各杂质宜以编号或保留时间作为标识以便区分

17、。检测结果应提供具体试验数据（如杂质的保留时间及含量），不能笼统地表述为“符合要求”或“合格”等。大于报告限度的任何杂质都应在每批样品的检测报告中加以体现和说明。如杂质含量小于1.0%，则报告的数据应精确到小数点后第二位；如杂质含量大于1.0%，则报告的数据可精确到小数点后第一位。建议采用表格的形式，列出每批样品的批号、批量、生产日期与地点、生产工艺、单个杂质及总杂质的含量、产品的用途（如临床研究、稳定性考察等）、与所用分析方法有关的参考文献。对于制剂，还应包括制剂的内包装及其封闭物、用于制剂的原料药批号及制剂稳定性考察中的贮存条件等。8如要提高附件1 及2 中杂质的报告限度，则应提供合理的依

18、据。大于报告限度的任何杂质均应统计在内，并计入总杂质中。在研发过程中，如果分析方法作了修改，则报告的结果应注明分析方法，并提供合适的验证资料以证明所得数据的可比性。方法学研究中杂质分离度和检测限的图谱、代表性批次的图谱、采用其它杂质检测方法所得的图谱、加速及长期稳定性试验的图谱，可以辅助说明产品中杂质的概况。如需要，申报单位应能提供所有批次产品的杂质概况（如色谱图等）。应以表格的形式列表说明每一次安全性研究与临床研究用样品的原料药的批号。药物研发者应将药品在合成、纯化、制剂制备与贮存过程中实际或可能产生的杂质尽量全面地加以总结。该总结还应对合成过程中引入的杂质、可能会由原材料带入成品中的杂质、

19、降解产物、原料药与辅料或内包装材料、封闭物之间的反应产物等做出评估。对合成中引入杂质的评估应仅限于对现有化学反应条件下可能产生的杂质。对检测杂质所做的研究工作，包括小试与中试样品的杂质实测结果、为了鉴定贮存中产生杂质而做的加速破坏降解试验的结果等进行总结是很有必要的，可以为杂质限度的确定提供参考。对整个研发过程中的实验室规模、中试规模样品的杂质情况进行比较，如杂质的种类、数量及含量不一致，则应进行合理的分析。对于超过鉴定限度的杂质应进行进一步的研究，确定其来源，推测可能的结构，进而判断对药物安全性的影响；对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。对于未超过鉴定限度的杂质一

20、般不需进行结构研究。对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质，应进行结构确证和安全性验证。9在杂质研究时，应根据具体的生产工艺，对原料药制备过程中涉及到的无机物进行检测，根据整个研发过程中的实验室规模、中试规模样品的实测情况，对催化剂、重金属等无机杂质是否会带入成品中进行评估，就质量标准中是否纳入这些无机杂质检测项目进行必要的讨论说明，并提供相关的试验数据和文献依据。五、杂质限度的制订质量标准中应详细说明各杂质的详细检测方法及其限度。可根据稳定性考察、原料药的制备工艺、制剂工艺、降解途径等的研究及批次检测结果来预测正式生产时产品的杂质概况。在质量标准的制订过程中应充分论证质量标准中是否载入某一杂

21、质及其限度制订的合理性。这一论证过程应包括安全性、临床研究用样品的杂质概况，并适当考虑中试规模产品的杂质概况。当杂质有特殊的药理活性或毒性时，分析方法的定量限及检出限应与该杂质的控制限度相适应。设定的杂质限度不能高于安全性数据所能支持的水平，同时也要与生产的可行性及分析能力相一致。在确保产品安全的前提下，杂质限度的确定主要基于中试规模以上产品的实测情况，考虑到实际生产情况的误差及产品的稳定性，往往对限度做适当放宽。如果批与批间的杂质含量差别很大，这意味着该药品的生产工艺不够稳定。对于来源于原料药中的杂质，如果这些杂质并非该原料药的降解产物，且其限度已在原料药质量标准中加以控制，则制剂的质量标准

22、中可重点对降解产物进行控制。10（一）、有机杂质的限度确定在制订质量标准中杂质的限度时，首先应从安全性方面进行考虑，尤其对于有药理活性或毒性的杂质；其次应考虑生产的可行性及批与批之间的正常波动；还要考虑药品本身的稳定性。质量标准中对杂质的规定应包括：每一个已知杂质、每一个未知杂质及总杂质的量。共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制。必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制。由于创新药物与仿制药在确定杂质限度时，所采用的方式不完全一样，本指导原则将在此分别予以讨论。1、创新药物在此，创新药是指国内外均未上市的新的化学实体及其制剂。由于在创

23、新药物的研究过程中，需通过一系列的药理毒理及临床研究来验证该药品的安全有效性，而研究所用的样品本身就包含了一定种类与数量的杂质。如果在这些研究中并未明显反映与杂质有关的毒副作用，即使有些杂质的含量超出了附件1或2 的报告限度，从安全性方面考虑，也可认为该杂质的含量已经过了安全性的验证。在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。由于动物与人种的差异、临床试验例数的限制，即使在新药申请上市时的安全性数据仍很有限，据此制定的杂质限度尚不能完全保证产品的安全性，故新产品应在上市后继续监测不良反应，并对新增不良反应的原因进

24、行分析。如与杂质有关，则应完善处方与工艺，降低杂质的限度，这样制订出来的杂质限度才能保11证产品的安全性。如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。对于用于某些适应症的药物，可以根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等对杂质的限度做适当的调整。例如，当研究证明某些药物中的杂质与病人的不良反应有关，则应在制订该杂质的限度时引起重视，并适当降低合理限度。反之，如果研究证明对安全性的顾虑较小，则杂质的限度可适当放宽。由此可见，附件1 或2 中的限度在特殊情况下，应具体问题具体分析，在保证安全的前提下，提供修改限度的充分理由。当杂质的

25、限度大于附件1 或2 中的规定时，可根据附件3 中的决策树来考虑下一步的研究。在某些情况下，将杂质的限度降到符合附件1 或2 的要求，可能比提供该杂质的安全性数据更为简单。如果能有比较充足的文献数据证明该杂质的安全性，也可不降低该杂质的限度。如果以上两种途径均不可行，则应考虑进行必要的安全性研究，安全性研究合理可靠取决于一系列的因素，如病例数、日剂量、给药途径与疗程等。尽管直接用分离纯化的杂质进行安全性研究比较合适，但也可采用含有杂质的原料药进行研究。2、仿制已有国家标准的药品对于仿制已有国家标准的药品，可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。如果该标准中未规定杂质的限度，应与已上市同品种药品（

26、建议首选原发厂在有效期内的产品）进行全面的质量对比研究，根据质量对比研究的结果，以及稳定性考察的结果，决定是否需在质量标准中对杂质进行控制并制定相应的限度。如果已上市同品种的标准获得有困难，但有相同原料药的其它剂型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品的杂质种类与限度制订相应的标准。12在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究，分析其杂质的种类与含量，并与在研产品进行全面的质量对比，据此再制订出在研产品的杂质限度。一般来说，已上市的同品种产品质量标准中制订的杂质限度要高于产品的实测值，并且该产品的原发厂在进行安全性研究时的实际剂量远大于规定的限度，所以当杂质种类相

27、同时可将在研产品的杂质限度设定为已上市的同品种产品的杂质实测值的两倍以内45。当发现出现新的杂质时，应关注其有无安全性隐患，必要时需通过安全性研究，确定合理的限度。由于工艺或处方的不同导致在研产品与已上市同品种产品的杂质种类不同，仿制产品中新杂质的含量高于附件1 或2 规定的合理限度，或在研产品的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值的两倍。为了保证产品的安全性，应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度以内。如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。3、其它新药改变给药途径的改剂型产品，其杂质限度的确定参照创新药物的要求进行。对于其它类别的新药，如果能够获得已上市的对照样

28、品，则可按照仿制已有标准的药品的研究思路，在详细的质量对比研究的基础上，确定杂质的限度。如果不能获得对照样品，则应参照创新药物的要求确定杂质限度，或通过详细的安全性试验来证明已有的杂质限度是安全的。（二）、无机杂质的限度确定无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性及各批次产品的实测结果而定。如果某些产品的无机杂质在放置过程中会增加，则制订该杂质的限度时，还应综合13考虑稳定性考察的结果。各国药典收载的质量标准及我国已批准上市产品的注册标准中包含有各类无机杂质的限度，在这些限度以内的无机杂质可以认为其安全性已得到了确认。因此，这些限度对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有很强的参考价值。要注意根据在研

29、产品的给药途径、适应症、剂量等选择合适的参考标准。六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究67由于我国对药品的注册审批分为临床研究与上市生产两个阶段，在申报临床研究时，确定杂质研究工作的程度可从以下几方面考虑。1、为了保证临床研究受试者的安全，在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研究用药品是安全的。2、由于药品的研发过程是一个不断完善的过程，随着研究的深入，可能会对杂质的分析方法做相应的改进。所以，在杂质含量初步得到控制的前提下，可允许临床研究期间对杂质分析方法进行完善。3、对于创新药物，杂质限度的最终确定需根据临床研究结

30、果进行综合权衡。故在申报创新药物临床研究时，只能对杂质的限度做一个初步的规定。根据前述，如杂质研究的分析方法有改变，则应在申报资料中提供评估方法改变前后所得分析结果的可比性，即需做进一步的研究工作，验证分析方法改变前后的杂质检测结果有无可比性。临床研究结束后，应将大生产的样品与临床研究样品中的杂质进行详细比较，如因生产规模放大而产生了新的杂质，或已有杂质的含量超出原有的限度时，同样应根据附件1 或2 来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑下一步的研究工作。14七、结语杂质的研究是药品研究的重要环节，它贯穿于整个药品研究的始终。药品中的杂质是否能被全面准确地加以控制，直接关系

31、到药品的质量可控性与安全性。在进行杂质研究时应重点关注以下几个方面：首先，应注意对杂质检测方法的选择与验证。其次，应注意对研究过程中，所有批次样品，包括各种生产规模的样品中的杂质进行完整的记录，这些数据是制订杂质限度的一个重要依据。第三，也是最重要的一个方面是，在确定杂质的限度时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、合理性与产品的稳定性。在确定仿制药品的杂质限度时，要注意与已上市产品进行质量对比研究，以充分保证产品的安全性。八、名词解释报告限度（Reporting Threshold）：高于此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。鉴定限度（Identification

32、Threshold）：高于此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。质控限度（Qualification Threshold）：质量标准中高于此限度的杂质均应提供充分的依据。九、附件附件1：原料药的杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度152g 0.05% 0.10%或1mg（取最小值） 0.15%或1mg（取最小值）2g 0.03% 0.05% 0.05%附件2：制剂的杂质限度每日最大剂量1g 1g 报告限度限度0.1% 0.05%每日最大剂量2g鉴定限度限度1.0或5g（取最小值）0.5或20g（取最小值）0.2或2mg（取最小值）0.1%每日最大剂量2g质控限度限度1.0或50g

33、（取最小值）0.5或200g（取最小值）0.2或2mg（取最小值）0.15%附件3：决策树否16合格结构确证是有无与人体有关的危险性？有降低到安全限度无是否大于质控限度？否合格是降低到质控限度否降低到鉴定限度以下？ 合格是杂质含量是否大于鉴定限度？是是否十、参考文献1、ICH Harmonised Tripartite Guideline: Impurities In New DrugSubstances,Q3A(R),7 Feb,2002.2、ICH Harmonised Tripartite Guideline: Impurities In New DrugProducts,Q3B(R),

34、5 Feb,2003.3、Australian Guidelines for the Registration of Drugs Vol.1, July1994. Appendix 10.4、Guidance for Industry, ANDAs: Impurities In Drug Substances,Nov,1999.5、Guidance for Industry,ANDAs: Impurities In Drug Products(DRAFTGUIDANCE), Dec,1998.6、INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry, M

35、anufacturing,and Controls Information7、Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs)for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic,Biotechnology-derived Products8、中华人民共和国药典2005 版附录增修订内容汇编，国家药典委员会。十一、起草说明（一） 背景ICH 早在1995 年及1996 年即分别制订了新的原料药及新制剂的杂质研究指导原则，又

36、于2002 年及2003 年2 月对上述指导原则进行了重新修订；美国FDA17于1999 年及1998 年公布了仿制的原料药及制剂的杂质研究的指导原则。我国目前尚无相应的指导原则，2005 版中国药典附录中将要增订的“药品杂质分析指导原则”正在进行征求意见阶段。从药品的注册申报资料中我们可以发现，部分药品研究单位对杂质研究的重要性了解不深:忽视对杂质检测方法可行性的验证、标准中对杂质的控制不够全面、制订杂质限度时很少考虑杂质对药品安全性的不良影响、也很少与已上市同一活性成分的其它制剂进行必要的质量对比研究、杂质超常时也不注意对工艺与处方进行必要的优化。这些问题的存在必然会影响到研发药品的水平，

37、为提高药品的质量，保证人民的用药安全，特制订本指导原则，为国内新药的开发提供指导。在药审中心课题组起草的初稿基础上，2003 年11 月15-16 日由中心课题组、审评专家和参加单位组成的“杂质研究技术指导原则”课题研究小组对初稿进行了热烈地讨论，考虑到此指导原则的指导作用，应具有的先进性和前瞻性，有些部分的要求相对较高，但由于我国药品研究与生产的总体水平尚无法与发达国家相比，在起步阶段，我们不可能完全照搬国外的指导原则，在充分考虑药品的安全与质量可控前体下，还要顾及到我国药品研发的实际情况。（二） 有关本指导原则内容设置的考虑根据杂质研究的主要内容，本指导原则主要也分为以下几个部分：概述部分

38、主要说明杂质研究的主要内容及其重要性，并表明了起草本指导原则的指导思想，规定了其适用范围。杂质分类部分则简要叙述了杂质的种类。考虑到与相关指导原则的关联性，避免重复，故分析方法部分主要就分析方法验证中较易出现问题的专属性及强制破坏试验进行了比较详细的表述，然18后对几种常用的杂质定量方式进行了评价。在数据的积累部分主要是强调在研究中数据积累的重要性，并对数据的报告提出了规范化的要求。杂质限度如何确定是药物研发中出现问题较多的部分，本指导原则对此进行了重点阐述。首先明确提出了在确定杂质限度时需要考虑的三个重要因素；然后分别就有机杂质与无机杂质的限度确定提出了我们的观点。在临床研究申请与上市生产申

39、请阶段的杂质研究部分简要地说明了在申请临床研究阶段，杂质研究中需解决的问题。结语部分主要是总结了本指导原则的一些重要观点，以加深印象。（三） 其它说明在重庆会议上，大家一致同意引入鉴定限度的概念。另外，本次指导原则的制定中也提出了报告限度的概念，限度参照ICH 的规定。会后，药审中心又对部分内容做了修改、补充。对于已有国家标准药品的杂质限度，是否引入美国FDA 指导原则中实测值两倍的概念，仍有一些顾虑，如，有些产品的杂质实测值原低于标准中的限度，如照实测值的两倍制订限度，可能会要求过严；另外，有些产品的杂质实测值可能会较大，则由此制订的限度又可能太宽。建议待上网征求意见后再统一考虑修订。十二、著者化学药物杂质研究技术指导原则课题研究组