西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌学习PPT教案.pptx

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1、西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌 哪些是头颈部癌 从颅底到锁骨上、颈椎前的所有恶性肿瘤 （头面部软组织、耳鼻咽喉、口腔、颈部软组织及甲状腺等部位的恶性肿瘤） 我国以鼻咽癌占首位 欧美以喉癌占首位 病理以鳞癌为主 头颈部癌的治疗 早期以局部治疗为主（手术、放疗） 5年生存率达80%，并非需要全身治疗 晚期患者（不能手术和放疗）只能全身药物治疗 疗效还很不理想NCI Head and Neck Cancers Research Investment Last updated December 2007 Last updated December 2007 头颈部癌的药物治疗配合局部治疗的诱导化疗同步

2、放化疗晚期复发和转移患者的化疗新化疗药、分子靶向药物治疗 EGFR在实体瘤中的表达瘤种EGFR表达率（）头颈部肿瘤头颈部肿瘤95-100神经胶质瘤40-63结肠癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47肾癌50-90膀胱癌31-48Herbst RS, Shin DM. Cancer. 2002;1593-1611EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR 和和TGF 的高水平表达将会降低无病生存和总生存的高水平表达将会降低无病生存和总生存EGFR表达表达TGF 水平水平低度 中度高度p=0.00011.00.80.60.40.20无病生存比例

3、无病生存比例0123456术后年数术后年数p=0.0001低度 中度高度1.00.80.60.40.20无病生存比例无病生存比例0123456术后年数术后年数Grandis, et al. J Natl Cancer 1998;90:824832EGFR 表达与预后不良相关 头颈部癌的头颈部癌的 EGFR 表达率为表达率为 90-100% EGFR 与以下情况相关与以下情况相关:无病生存降低无病生存降低总生存降低总生存降低转移转移/侵袭风险增加侵袭风险增加James Bonner, Paul Harari, Jordi Giralt, Nozar Azarnia, Roger Cohen, D

4、avid Raben, Christopher Jones, Merrill Kies, Jose Baselga, Kian Ang 高剂量放疗西妥昔单抗治疗局部晚期SCCHN的III期临床研究BONNERBonner J, et al. N Engl J Med submitted分层分层 Karnofsky 评分评分:90-100 vs. 60-80 区域淋巴结区域淋巴结:阴性阴性vs. 阳性阳性 肿瘤分期肿瘤分期:AJCC T1-3 vs. T4 放疗分割放疗分割*:同步增强同步增强vs. 每日一次每日一次vs. 每日两次每日两次Arm 2 (RT+E)放疗放疗 + +西妥昔单抗每周方

5、案西妥昔单抗每周方案随随 机机 分分组组Arm 1 (RT)放疗放疗 12* 研究者选择BONNER研究治疗方案Bonner et al, ASCO 2004研究入组研究入组424 名患者名患者参加国家参加国家: 欧洲，美国，澳大利亚，欧洲，美国，澳大利亚， 南美洲，新西兰，以色列南美洲，新西兰，以色列BONNER研究 研究结果 JAMES BONNER ,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,RT+E (N=213)RT(N=211)P-value总有效率总有效率74%64 %0.022 年年无疾病生存率无疾病生存率46 %42 %0.043 年年无疾病生存率无疾

6、病生存率37 %31 %中位局部控制时间中位局部控制时间24.4月月14.9月月0.005中位总生存期中位总生存期49.0月月29.3月月0.03中位中位PFS17.1月月12.4月月0.06BONNER研究局部疾病控制率月C225放疗 (n=211)局部疾病控制率 (%)100806040200010203040506070放疗 (n=213)14.924.4风险比 = 0.68 (95% CI: 0.52 to 0.89)Log rank p=0.005 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578BONNER研究总生存期C225C225+ +放

7、疗 (n=211)总生存率 (%)100806040200010203040506070月放疗(n=211)29.349.0风险比 = 0.74 (95% CI: 0.57 - 0.97)Log rank p=0.03 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578与单放疗比，西妥昔单抗联放疗提高保喉率Bonner et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5533 Updated information presented at ASCO 2005疗效疗效放疗单用放疗单用 % (n=78)C225+放疗放疗

8、% (n=93)局部控制局部控制: (months) One-year Two-year 124934166044总生存总生存: Median (months) Two-year survival Three-year survival 214839235043保喉率保喉率: Two-year Three-year 80779087局部控制局部控制: 随访时未出现局部疾病进展随访时未出现局部疾病进展1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1 006121824303642485460时间（月）风险比 = 0.62; p=0.13患者喉切除7812RT938C225 + RT西

9、妥昔单抗可明显增加保喉率Bonner ,et al. J Clin Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings 2005;23:Abstract No. 5533. Updated information presented at ASCO (poster)BONNER研究安全性 不会增加放疗引起的急性副作用 研究显示用或不用爱必妥，3/4级黏膜炎的发生率相似 C225的主要副作用是EGFR靶向治疗中出现的痤疮样皮疹Bonner J, et al. N Engl J Med submitted与同步放化疗相比，C225联合放疗延长了局部晚期 SCCHN 患者的

10、生存Bonner et al.N Engl J Med 2006;354:567-578; Denis et al. J Clin Oncol 2004;22:69-76; Huguenin P et al. J Clin Oncol 2004;22:4665-4673; Semrau et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; In Press放疗放疗C225用于局部晚期 SCCHN: 总 结 与单用高剂量放疗相比，C225联合高剂量放疗具有显著的疗效获益Bonner J, Ang K. N Engl J Med 2006;354:567578延长生存

11、近延长生存近 20 个月个月死亡风险降低死亡风险降低26%+ C225局部复发风险降低局部复发风险降低32%未增加放疗相关的未增加放疗相关的急性毒性反应急性毒性反应增加局部晚期SCCHN患者的治疗获益西妥昔单抗西妥昔单抗+放疗和放化疗相比较的治疗获益放疗和放化疗相比较的治疗获益接受预期剂量的患者接受预期剂量的患者6 Bonner J et al N Engl J Med 2006; 354(6): 567787 Huguenin P et al J Clin Oncol 2004; 22: 4665 738 Calais G et al J Nat Cancer Institute 1999;

12、 91:20812086复发和/ /或转移SCCHN:所有铂类为基础的联合化疗方案具有相似的有效性: 与单药化疗相比，生存无改善 有效率改善 毒性增加 BSC: 最佳支持治疗最佳支持治疗铂类为基础的联合化疗铂类为基础的联合化疗: 铂类铂类+ 5-FU, 铂类铂类+紫杉类紫杉类单药化疗单药化疗 : 氨甲蝶呤氨甲蝶呤, 紫杉类紫杉类, 与与 BSC对比对比, 单药化疗改善生存单药化疗改善生存过去过去20年没有治疗方案能延长生存年没有治疗方案能延长生存Forastiere AA, et al. J Clin Oncol 1992;10:12451251过去几十年：复发转移头颈鳞癌一线治疗生存期无提高

13、年份年份病人数病人数方案方案OSOR3-4级毒性级毒性1992277顺铂顺铂 + 5-FU卡铂卡铂+ 5-FU氨甲蝶呤氨甲蝶呤6.65.05.632%21%10%中性粒细胞减少中性粒细胞减少黏膜炎黏膜炎顺铂顺铂+ 5-FU vs卡铂卡铂 + 5-FU vs 氨甲蝶呤氨甲蝶呤10080604020001224364860MonthsPatients surviving (%)OS 无改善无改善Jacobs C, et al. J Clin Oncol 1992;10:257263年份病人数方案OSOR3-4级毒性1992249顺铂顺铂+ 5-FU5-FU顺铂顺铂5.55.06.132%13%17

14、%呕吐呕吐黏膜炎黏膜炎顺铂顺铂 + 5-FU vs 5-FU vs 顺铂顺铂 过去几十年：复发转移头颈鳞癌一线治疗生存期无提高OS 无改善无改善年份年份病人数病人数方案方案OSOR3-4级毒性级毒性2005218顺铂顺铂+ 5-FU顺铂顺铂 + 紫杉醇紫杉醇8.78.127%26%顺铂顺铂+紫杉醇紫杉醇毒性较低毒性较低Gibson, M. K. et al. J Clin Oncol; 23:3562-3567 2005顺铂顺铂 + 5-FU vs 顺铂顺铂+紫杉醇紫杉醇复发复发/转转移移SCCHN的的1线线: 联联合紫杉合紫杉类类化化疗疗生存期无延生存期无延长长铂类为基础的化疗方案疗效相似铂

15、类为基础的化疗方案疗效相似铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗= 铂类铂类+5FU = 铂类铂类+紫杉类紫杉类目前的治疗模式目前的治疗模式?NCCN 指南指南复发复发和和/或或 转移转移SCCHN局部复发局部复发转转 移移单药单药化疗化疗多药多药联合化疗联合化疗再次放疗再次放疗 和和/或手术或手术 和和/或化疗或化疗80%20%75%Performance status 0-1Performance status 2-325%西妥昔单抗联合铂类为基础的方案用于复发或转移性SCCHN一线治疗延长了患者的生存 随机 III 期临床研究(EXTREME) Jan B. Vermorken R. Mesi

16、a, E. Vega, E. Remenar, R. Hitt, A. Kawecki, S. Rottey, N. Amellal, D. Cupissol, L. Licitra 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091EXTREME 研究 多中心随机 III 期临床研究 治疗: 铂类 (顺铂或卡铂) 加 5-FU, 联合或不联合西妥昔单抗 在欧洲17 个国家的80个中心进行 入组时无需做 EGFR 检测 患者根据一下因素分层: 既往化疗 KPS ( 统计分析需要340 个事件 研究时间: 34 个月 (20 month accrual) 1:1

17、 随机分组 5% 的患者失访 = 420 例患者入组研究 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091EXTREME研究研究终点 主要终点: 总生存 (OS) 次要终点: 疗效持续时间 TTP 有效率(RR) 生活质量 (QoL) 安全性 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091EXTREME 研究患者和疾病特征Cetuximab + Platinum/5-FUN = 222Platinum/5-FUN = 220中位年龄中位年龄, years (range)56 (37-80)57 (33-78)男性男性/女

18、性女性 (%)89 / 1192 / 8复发复发/转移转移 (%):局部复发局部复发远处转移远处转移*54465446原发性远处转移原发性远处转移 (%)87 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091EXTREME 研究: 预后因素Cetuximab + Platinum/5-FUN = 222Platinum/5-FUN = 220KPS (%): 80 80 12 8811 89原发肿瘤部位原发肿瘤部位 (%):口腔口腔 / 下咽下咽其他其他33673565肿瘤分级肿瘤分级 (%):良好良好 / 中等中等 区分区分区分不良区分不良 Not oth

19、erwise specified582121642115既往化疗既往化疗 (%):4136既往放疗既往放疗 (%):7780 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091Patients at RiskSurvival Time MonthsCTX onlyCET + CTX2201731278365471981222184153118825730153HR (95%CI): 0.797 (0.644, 0.986)Strat. log-rank test: 0.0362Overall SurvivalCTX onlyCET + CTXSurvival

20、Probability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.003691215182124| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |Patients at RiskSurvival Time MonthsCTX onlyCET + CTX2201731278365471981222184153118825730153HR (95%CI): 0.797 (0.644, 0.986)Strat. log-rank test: 0.0362Overall SurvivalCTX onlyCET + CTXSurvival

21、Probability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.003691215182124| | | | | | | | | | | | | | | | | |10.1 mo7.4 moEXTREME 研究3/4 级副反应事件 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091Overall survival 亚组分析 65 years (n=365) 65 years (n=77)KPS 80 (n=52)KPS 80 (n=390)Cisplatin (n=284)Carboplatin (n=149)Chemotherapy (

22、n=170)Radiotherapy (n=348)Oral cavity / Hypopharynx (n=150)Other (n=292)Well / Moderately differentiated (n=269)Poorly differentiated (n=92)Benefit under cetuximab + CTXBenefit under CTX aloneHR and 95% CI10.110AgeKPSPlatinum regimenPrevious treatmentPrimary tumor siteTumor gradingSubgroup (number o

23、f patients)Median OS (months): Cet+CTX vs CTX9.1 vs 7.810.5 vs 7.36.3 vs 4.410.6 vs 7.910.6 vs 7.39.7 vs 8.39.8 vs 7.99.5 vs 7.110.4 vs 5.09.8 vs 8.29.5 vs 6.510.8 vs 9.410.1 vs 7.4Hazard ratio 95% CI0.74 0.59, 0.941.07 0.65, 1.771.14 0.64, 2.040.75 0.60, 0.940.69 0.53, 0.910.98 0.69, 1.410.86 0.61,

24、 1.210.77 0.61, 0.980.67 0.47, 0.970.86 0.66, 1.120.72 0.55, 0.941.00 0.62, 1.60All patients (n=442)0.797 0.644, 0.986 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091EXTREME 研究: 结论 西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于R/M SCCHN 一线治疗可显著延长患者的生存期。(HR:0.797 ; p=0.036) 与单用化疗组相比，西妥昔单抗联合化疗组的中位生存期延长了2.7 个月 (7.4 个月 to 10.1 个月) 中期安全性

25、分析显示, 爱必妥并未改变铂类为基础化疗的特征性副反应 这是25年来首个在R/M SCCHN 治疗中的生存获益超过铂类为基础化疗的全身治疗方案 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091目前复发和目前复发和/或转移头颈鳞癌的治疗模式或转移头颈鳞癌的治疗模式复发和复发和/或或转移转移SCCHN80%75%25%20%Combination chemotherapy单药化疗单药化疗再次放疗再次放疗 手术手术化疗化疗转移转移局部复发局部复发PS 0-1PS 2-3爱必妥爱必妥+铂类为铂类为基础的化疗基础的化疗西妥昔单抗 用于一线治疗失败的 R&M SCCHN

26、的荟萃分析Vermorken J, Bourhis J, Trigo J, Kies M, Leon X, Mueser M, Amellal N, Schueler A, Baselga JVermorken et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5505 Trigo1Baselga2Herbst3Len4C225用于一线治疗失败 R&M SCCHN的荟萃分析-研究设计Baselga, et al. J Clin Oncol 2005;23:55685577; 3Herbst, et al. J Clin Oncol 2005;23:557855

27、87; 4Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418424以铂类药物为基础治疗的患者出现疾病进展复发和/或转移性SCCHNC225 初始每周400 mg/m2 随后 250 mg/m2 50%的患者于疾病进展后接受C225+ 顺铂/卡铂治疗C225 初始每周400 mg/m2随后250 mg/m2+顺铂/卡铂C225初始每周400 mg/m2 ，之后250 mg/m2 4 疗程+顺铂75 或100 mg/m2， q3wkBSC或单药治疗/联合治疗CT或RTC225单药治疗直至疾病进展疾病稳定或治疗有效Vermorken et al. J

28、 Clin Oncol 2005;23(16S)Treatment NOverall response CR+PR (%)Disease control CR+PR+SD (%)Median OS monthsMedian TTP monthsC225单药单药10313465.92.3C225 + 顺铂顺铂/卡铂卡铂 9610536.12.8C225 + 顺铂顺铂7910565.22.2历史对照历史对照:所有患者所有患者1513153.4N/A仅接受化疗的仅接受化疗的患者患者43093.6N/A铂类失败的R&M SCCHN的二线治疗中C225为基础的治疗较传统治疗更为有效Advisory Me

29、eting SCCHNsurvival_mpa.sas 17 November 2004, 21:59 hStudy001005 (retrospective study)0169816Survival Probability0.000.100.200.300.400.500.600.700.800.901.00Survival Time Months0510152025 C225单药治疗 C225/ 顺/卡铂 C225/ 顺铂 回顾性分析 (所有患者)分析的局限性: : 使用了历史对照组 Vermorken. J B, ASCO 2005C225用于一线治疗失败 R&M SCCHN的荟萃分析

30、- 总生存期C225 + platinum和单独使用C225的临床疗效比较 回顾性分析 (所有患者)4C225 + CDDP3C225 + CDDP/carboplatin2C225NA3.42.25.22.86.12.35.9中位 OS中位 TTP时间（月）1Trigo, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14s):488s Abstract No. 5502; 2Baselga, et al. J Clin Oncol 2005;23:55685577; 3Herbst, et al. J Clin Oncol 2005;23:55785587; 4Le

31、n, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418424Herbst, et al. J Clin Oncol 2005;23:557855871.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10时间(月)0369121518212427比例0级1级2/3级发生事件的例数中位生存期95% CI2.2 个月1.94.327 (96%)0级24 (100%)5.4 个月2.76.71级25 (93%)7.1 个月4.111.12/3级总生存期与皮疹的严重程度相关爱必妥在SCCHN中的应用复发和复发和/或转移的或转移的1线治疗线治疗局部晚期局部

32、晚期爱必妥是各期爱必妥是各期SCCHN的标准治疗的基础的标准治疗的基础Erbitux + 铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗Erbitux单药治疗单药治疗Erbitux + 放疗放疗复发和复发和/或转移的或转移的2线治疗线治疗THANK YOU !头颈部癌的药物治疗配合局部治疗的诱导化疗同步放化疗晚期复发和转移患者的化疗新化疗药、分子靶向药物治疗 EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR 和和TGF 的高水平表达将会降低无病生存和总生存的高水平表达将会降低无病生存和总生存EGFR表达表达TGF 水平水平低度 中度高度p=0.00011.00.80.60.40.20无病生存比例无病生存比例012

33、3456术后年数术后年数p=0.0001低度 中度高度1.00.80.60.40.20无病生存比例无病生存比例0123456术后年数术后年数Grandis, et al. J Natl Cancer 1998;90:824832分层分层 Karnofsky 评分评分:90-100 vs. 60-80 区域淋巴结区域淋巴结:阴性阴性vs. 阳性阳性 肿瘤分期肿瘤分期:AJCC T1-3 vs. T4 放疗分割放疗分割*:同步增强同步增强vs. 每日一次每日一次vs. 每日两次每日两次Arm 2 (RT+E)放疗放疗 + +西妥昔单抗每周方案西妥昔单抗每周方案随随 机机 分分组组Arm 1 (RT

34、)放疗放疗 49* 研究者选择BONNER研究治疗方案Bonner et al, ASCO 2004研究入组研究入组424 名患者名患者参加国家参加国家: 欧洲，美国，澳大利亚，欧洲，美国，澳大利亚， 南美洲，新西兰，以色列南美洲，新西兰，以色列复发和/ /或转移SCCHN:所有铂类为基础的联合化疗方案具有相似的有效性: 与单药化疗相比，生存无改善 有效率改善 毒性增加 BSC: 最佳支持治疗最佳支持治疗铂类为基础的联合化疗铂类为基础的联合化疗: 铂类铂类+ 5-FU, 铂类铂类+紫杉类紫杉类单药化疗单药化疗 : 氨甲蝶呤氨甲蝶呤, 紫杉类紫杉类, 与与 BSC对比对比, 单药化疗改善生存单药

35、化疗改善生存过去过去20年没有治疗方案能延长生存年没有治疗方案能延长生存年份年份病人数病人数方案方案OSOR3-4级毒性级毒性2005218顺铂顺铂+ 5-FU顺铂顺铂 + 紫杉醇紫杉醇8.78.127%26%顺铂顺铂+紫杉醇紫杉醇毒性较低毒性较低Gibson, M. K. et al. J Clin Oncol; 23:3562-3567 2005顺铂顺铂 + 5-FU vs 顺铂顺铂+紫杉醇紫杉醇复发复发/转转移移SCCHN的的1线线: 联联合紫杉合紫杉类类化化疗疗生存期无延生存期无延长长铂类为基础的化疗方案疗效相似铂类为基础的化疗方案疗效相似铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗= 铂类铂类+

36、5FU = 铂类铂类+紫杉类紫杉类EXTREME 研究: 结论 西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于R/M SCCHN 一线治疗可显著延长患者的生存期。(HR:0.797 ; p=0.036) 与单用化疗组相比，西妥昔单抗联合化疗组的中位生存期延长了2.7 个月 (7.4 个月 to 10.1 个月) 中期安全性分析显示, 爱必妥并未改变铂类为基础化疗的特征性副反应 这是25年来首个在R/M SCCHN 治疗中的生存获益超过铂类为基础化疗的全身治疗方案 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091目前复发和目前复发和/或转移头颈鳞癌的治疗模式或转移头颈鳞癌

37、的治疗模式复发和复发和/或或转移转移SCCHN80%75%25%20%Combination chemotherapy单药化疗单药化疗再次放疗再次放疗 手术手术化疗化疗转移转移局部复发局部复发PS 0-1PS 2-3爱必妥爱必妥+铂类为铂类为基础的化疗基础的化疗Advisory Meeting SCCHNsurvival_mpa.sas 17 November 2004, 21:59 hStudy001005 (retrospective study)0169816Survival Probability0.000.100.200.300.400.500.600.700.800.901.00Survival Time Months0510152025 C225单药治疗 C225/ 顺/卡铂 C225/ 顺铂 回顾性分析 (所有患者)分析的局限性: : 使用了历史对照组 Vermorken. J B, ASCO 2005C225用于一线治疗失败 R&M SCCHN的荟萃分析- 总生存期