SCLC方案修订.doc

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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流SCLC方案修订.精品文档.恩 度(重组人血管内皮抑制素注射液)恩度联合EC方案治疗SCLC随机、开放、对照、多中心临床试验方案（方案编号：SIM-69）临床方案设计:上海交通大学医学院附属胸科医院江苏先声药物研究有限公司临床组长单位:上海交通大学医学院附属胸科医院研究负责人:廖美琳陆舜统计单位: 上海泰格医药科技有限公司研究申办单位:上海先声药业有限公司申办单位地址:上海市南汇区周祝公路317号监查单位：江苏先声药物研究有限公司监查单位地址:南京市玄武区玄武大道699-18号联系人：王鹏联系电话/传真: 025-85566666-1735

2、13813874698E-mail: wangpeng2原始资料保存:江苏先声药物研究有限公司方案撰写日期：方案修订日期：2008-82008-12 恩度联合EC方案治疗SCLC随机、开放、对照、多中心临床试验方案 目 录 前言 研究目的 研究总体设计 研究性质 总样本量 研究对象 入选程序 入选标准 排除标准 研究方法 试验药品 化疗药品 药品发放与管理 用药方案 治疗时间 伴随用药 研究期间不可使用的药物 研究期间可同时使用的药物 关于心电图改变后的用药 观察指标及评价标准 研究终点目标 观察项目 入组前的检查 研究期间的检查 研究结束后的检查 研究周期时间窗355555556778881

3、11212121212121313141415 目 录 疗效观察 毒副反应观察 结果评定 不良事件 伦理规范 知情同意 伦理规范及政策法规 质量保证 对申办者的要求 对研究者的要求 数据处理及资料保存 病例报告表（CRF） 建立数据库 统计分析 资料的保存10.临床研究进度11.临床申办单位12.病例分配附录附录一：临床研究流程图附录二：身体状况评分标准（PS评分标准）附录三：实体瘤RECIST近期客观疗效标准附录四：NCI 一般毒性反应标准 第3版附录五：肺癌症状量表（LCSS）：观察者量表附录六：肺癌症状量表（LCSS）：病员量表附录七：AJCC ( 6th Edition ) 肺癌临床分

4、期附录八：知情同意书样本1515151618181819191919191920202020212223242539404143恩度联合EC方案治疗SCLC随机、开放、对照、多中心临床试验方案1前言小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有肺癌的15%-20%。SCLC可分为局限期（Limited disease）和广泛期(extensive disease)两期。局限期的特点是肿瘤局限于一侧胸腔内，包括有锁骨上或前斜角肌淋巴结转移和同侧胸腔积液。广泛期的特点是病变超过局限型范围。2/3以上 SCLC患者确诊时已为广泛期，若不治疗中位生存期仅为612周，联合化疗

5、后可达79个月。在过去的20年中，广泛期SCLC的治疗罕有突破性进展。目前广泛期SCLC的标准化疗方案为足叶乙甙联合顺铂或卡铂（EP/CE），其有效率高达70%以上，对于经环磷酰胺/阿霉素/长春碱（CEV）治疗失败的患者有效率仍可达40%左右，并且该方案顺应性很好。第三代新药与铂类联合能否超越EP/CE而成为SCLC新的标准治疗方案还需要更多循征医学证据。1971年Folkmn J提出肿瘤生长依赖血管形成的观点，开创了一个新的研究领域。血管内皮抑素通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移、诱导其凋亡，发挥抗血管生成作用；另外，还通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解

6、酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩。目前认为抗血管生成治疗具有化疗所不具有的特点：靶向血管不易产生耐药性；肿瘤血管内皮细胞的有限损伤就可造成大量肿瘤细胞的生长抑制；不会对骨髓和造血器官产生毒性；抗血管生成治疗可应用到多种恶性肿瘤治疗中,具有广谱性。正是由于抗血管生成药物具有上述优点，该类药物与化疗的联合治疗肺癌正越来越受到关注。ECOG4599试验将NSCLC分为两组，分别接受泰素+卡铂（PC）或泰素+卡铂+贝伐单抗（PCB）治疗，结果显示PC组客观有效率10%，PCB组为27%（P0.0001），PCB组的MST高于PC组（12.5m VS 10.2m，P=0.007

7、），提示抗VEGF单抗对NSCLC有效。重组人血管内皮抑素（恩度）联合NP治疗晚期NSCLC的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床研究表明，恩度+NP能显著提高总RR、CBR、中位TTP和QOL。恩度与NP联合具有协同作用，且不明显增加化疗的不良反应，表明恩度与化疗联合是一安全、有效的。ZD6474（抑制VEGFR-2 TK和EGFR TK）的初步研究也提示对NSCLC有效。SCLC生长迅速，肿瘤血管丰富，表明其肿瘤新生血管生成旺盛。Lucchi等发现高表达VEGF的SCLC患者的生存期明显比低表达患者差（Eur J Cardio-Thorac Surg 21:1105, 2002）

8、。最近关于血管内皮抑素治疗神经内分泌肿瘤患者的II期临床研究得到的初步结果显示，影像学评价的疗效：5% 的患者疗效MR，62% 的患者SD (n=37)未观察到明显的毒性反应，而小细胞肺癌正是这样一种具有神经内分泌特性的肺部恶性肿瘤。近来国外学者们纷纷将研究重点聚焦于SCLC的抗肿瘤血管治疗上，正进行的研究有：ECOG 3501将广泛期SCLC分为两组，分别接受EP方案和EP+贝伐单抗治疗；NCIC BR.20试验将化疗/放疗达到CR/PR的SCLC分为两组，分别接受ZD6474或安慰剂治疗。在安全性方面，I期临床研究中，恩度单次静脉滴注30-210mg/m2和连续28天静脉滴注7.5-30m

9、g/m2，对心率、呼吸、血压、体重等生命体征均无明显影响。血尿便常规、肝肾功能等各项化验指标，单次给药前后、连续静脉滴注给药前、给药第15天、给药结束时及给药结束2周后均无显著差异。表明恩度注射液单次静脉滴注30-210mg/m2和连续静脉滴注7.5-30mg/m2对人体是安全的。在I-III期临床研究中，共有470例晚期非小细胞肺癌患者使用了恩度，常见的药物不良反应主要有心脏不良反应。用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。发生心脏不良反应的患者共有30例（6.38%），主要表现为用药后第2-7

10、天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为I、II度或轻中度不良反应，未危及患者生命，其中6.4%的患者症状比较明显，但均为可逆性，且多数不影响本品的继续使用，不需要对症治疗即可缓解。因心脏反应而停止治疗的患者仅占2.1%。常见的心脏不良反应症状和窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，常见于有冠心病、高血压病史患者。由于抗血管生成治疗的靶目标是肿瘤血管内皮细胞，通过抑制新血管生成间接抑制肿瘤细胞生长和转移，因此其用药方式也应符合内皮细胞的生理特性。抗新生血管治疗是一个长期、慢性的治疗过程，临床研究发现 Endostatin 低剂量、持续给药比大剂量给药效果更好。目前恩

11、度已经获得国家SFDA批件，准许进行恶性肿瘤的临床药物试验（批件见附件）。由于血管内皮抑素具有广谱、低毒特性，对神经内分泌肿瘤有效，与化疗联合具协同作用，而广泛期SCLC的疗效还有待进一步提高，因此有必要对血管内皮抑素联合化疗治疗SCLC作深入研究。 研究目的观察恩度联合EC化疗治疗SCLC的安全性和有效性，并对恩度联合化疗的给药方式作比较，以期提高患者的疗效和顺应性。 研究总体设计研究性质开放、随机、对照、多中心的探索性临床研究。总样本量本试验按1：1：1设计，试验组例数各为40例，对照组40例。共计划入组120例患者。 研究对象 入选程序凡符合入选标准的受试者首先要在了解试验详情后签署知情

12、同意书。 当受试者完成入组前所有检查并合格时方可正式入组。 入选标准l 年龄：1875岁l 经组织学或细胞学证实的小细胞肺癌，广泛期或因合并症不适合/不愿意放疗/手术的初治SCLCl 预期生存期大于12周l 患者必须具备理解并自愿签署知情同意书的能力l ECOG体力状态评分为0到2l 至少有一个明确的可测量肺部肿瘤病灶（按RECIST标准，应用常规技术，病灶直径长度20mm，或螺旋CT10mm）。l 实验室化验指标必须符合下列要求：血液学：白细胞4.0109/L、中性粒细胞2.0109/L、血小板计数100109/L、血红蛋白95g/L。肝功能：血清胆红素低于最大正常值的1.5倍；ALT和AS

13、T低于最大正常值的1.5倍。 排除标准l 心血管疾病史：充血性心力衰竭纽约心脏病协会（ NYHA）标准 II级、活动性冠状动脉疾病患者（在入组前6个月以前发生心肌梗塞者可入组）、需要治疗的心律失常（允许服用受体阻滞剂或地高辛）l 活动性的严重临床感染(NCI-CTCAE 3.0版本2级感染标准）l 需要药物治疗（如类固醇或抗癫痫剂）的癫痫患者l 脑转移的患者l 异体器官移植史l 有出血倾向或凝血功能紊乱表现的患者l 需要进行肾脏透析的患者l 曾在入组本研究前5年以内的患小细胞肺癌以外的其它肿瘤。除外：宫颈原位癌、已治愈的基底细胞癌、已治愈膀胱上皮肿瘤l 经积极治疗后仍未能控制的高血压（指收缩压

14、150mmHg或舒张压90mmHg）l 血栓形成或栓塞（最近6个月内出现过包括暂时性缺血性发作在内的脑血管意外）l 首次使用研究药物前4周内出现CTCAE 2级的肺出血l 首次使用研究药物前4周内出现CTCAE 3级的其它部位出血l 严重的未治愈的伤口、溃疡或骨折l 未纠正的脱水l 妊娠或哺乳的患者l 药物滥用以及医学、心理学或社会条件可能干扰患者参与研究或对研究结果的评估有影响l 已知或怀疑对受试药物过敏或对给予的本试验相关任何药物过敏l 任何不稳定的状况或可能危及患者安全及影响其对研究的顺应性l 依从性差的患者l 研究者认为不宜参加本试验者。 退出标准l 受试者出现不能继续治疗的不良事件或

15、伴发情况；l 受试者不愿继续试验；l 受试者妊娠；l 研究者认为其他原因受试者不适于继续治疗。 剔除标准l 严重违反病例入组标准者；l 入组后严重违反治疗方案；l 无任何检测记录可供评价；l 治疗过程合用方案禁止使用的其它化疗药物。 研究方法 试验药品 药品来源恩度（重组人血管内皮抑制素注射液），由山东先声麦得津生物制药有限公司生产（国药准字：S20050088）。 药品规格和性状本品为无色透明液体，15mg/3ml/支（2.4105U/支），采用3.0ml预灌封注射器包装，PVC吸塑泡罩密封包装，每次临用前拆除一支。 使用方法静脉给药，加入250500ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3

16、4小时。本品每天给药一次，每次7.5 mg /m2（1.2105U/m2）。 药品质量每批药品均经山东先声麦得津生物制药有限公司质量保证部门检验合格，并出具产品检验报告，提供药品生产日期、批号、有效期。本品的质量检验标准已经过中国药品和生物制品检定所审核。 药品贮存于28避光保存和运输，有效期18个月。 药品标签每支试验药品外包装上都贴有标签，内容包括药物名称、数量、编号、规格、批号、用法用量、贮存、有效期、生产企业、申办单位等项目。 化疗药品 药品来源足叶乙甙注射剂与卡铂注射剂均由患者购买。 使用方法足叶乙甙（E）：80mg/m2，每周期d1-5给药，21天为1周期。卡铂（CBP）：AUC5

17、，每周期d1给药1次，21天为1周期。药品发放与管理本研究采取竞争入组、随机分配方式，各中心研究者若有符合入选、排除标准的患者报至申办单位负责人，负责人根据统计单位制作的随机表，按编号顺序依次发放药品。各中心要有专人负责保管并填写领取和使用记录。监查员要定期检查药品的使用和记录情况，为了避免药品混用，每个包装均采用整体固封设计，每次使用只拆除一支。用药方案：给药方案l 联合治疗1组：恩度（7.5mg/m2/天，d1d14连续给药14天）联合足叶乙甙、卡铂（足叶乙甙80 mg/m2 ，d1-5 卡铂 AUC=5，d1）l 联合治疗2组：恩度（7.5mg/m2/天，d1d21连续给药21天）联合足

18、叶乙甙、卡铂（足叶乙甙80 mg/m2 ，d1-5 卡铂 AUC=5，d1）l 化疗组：足叶乙甙联合卡铂（足叶乙甙80 mg/m2 ，d1-5 卡铂AUC= 5，d1）内生肌酐清除率计算公式：男性：（140年龄）体重（Kg） / 0.818血清肌酐（mol/L）女性：（140年龄）体重（Kg） / 0.96血清肌酐（mol/L）卡铂剂量（AUC5）（mg）5内生肌酐清除率25患者在接受下一周期的治疗前必须符合以下标准：l 中性粒细胞绝对值1.5109/Ll 血小板计数100109/Ll ALT、AST和胆红素CTC 2级毒性标准l 其它非血液学毒性（除脱发外）评估恢复至CTCAE 2级毒性标准

19、l 神经系统毒性评估恢复至CTCAE 2级毒性标准l 所有不良事件均应按照NCI CTCAE 3.0版进行分级剂量推迟及剂量调整减少/暂停后续周期的化疗l 在研究的任何阶段都可以因为不良事件而减少/暂停用药l 剂量调整应根据某周期中不良反应或实验室检查异常的最高分级进行l 允许暂停足叶乙甙和卡铂治疗的最长时间为3周，在此期间症状减轻至 CTCAE 2级或以下。对在基线期（筛选期）就伴有大于CTCAE 2级毒性反应的患者，改为要求症状减轻至基线期水平l 因治疗相关不良事件导致需要暂停足叶乙甙和卡铂或恩度治疗3周以上，并经最佳支持治疗仍未能控制的患者应退出该研究l 如果患者在化疗阶段由于治疗相关的

20、不良事件而需要入院，在症状恢复前应停用所有的研究药物（恩度、足叶乙甙、卡铂）l 需要对任何一种研究药物（恩度、足叶乙甙、卡铂）进行2个级别以上减量的患者应退出该研究在化疗阶段药物剂量调整的一般指导原则l 在化疗期间，足叶乙甙和卡铂的剂量调整方案与恩度不同l 足叶乙甙和卡铂根据其药物毒性同时减量或延迟给药l 在一些病例中，足叶乙甙、卡铂和恩度都要进行剂量调整，而有时一些病例则仅需调整或延迟化疗或者恩度的剂量l 如果根据指导原则恩度不必减少剂量但患者需要延迟化疗周期，可在研究者的判断后继续应用恩度l 在化疗阶段，一旦减少剂量，则不能再增加任何化疗药物即足叶乙甙和卡铂的剂量足叶乙甙、卡铂和恩度的剂量

21、调整l 发生血液学和非血液学毒性时有不同的剂量减少原则：发生血液学毒性时足叶乙甙和卡铂要同时进行剂量调整（表1）；一般情况下，出现血液学毒性时，不减少恩度的剂量l 足叶乙甙和卡铂在每个周期第1日的剂量调整需根据此前周期中最严重的程度确定l 患者可以接受预防呕吐的治疗，并在化疗时应当接受最大限度的治疗恶心呕吐的治疗l 当止呕药物不能控制3级或4级呕吐时，足叶乙甙和卡铂的剂量应进行调整l 恩度的剂量调整：如患者入组前无明显心脏方面异常，治疗过程中出现CTC3.0 II度或以上心律失常、心肌缺血时，可以考虑中止恩度的使用。表1:基于下一次给药前血液学指标最低值对足叶乙甙/卡铂的剂量调整血小板（109

22、/L）中性粒细胞计数（109/L）足叶乙甙卡铂50和0.5100%100%50和0.5 或者1.0 以及 发热 38.5C75%75%50和任何75%75%25 or 50伴出血和任何50%50%2次减量后再次发生3或4级的血小板减少或2次减量后再次发生3或4级的中性粒细胞减少停止停止表2：下一治疗周期前基于非血液学毒性的足叶乙甙/卡铂的剂量调整CTC 毒性分级足叶乙甙卡铂0-2度100%100%神经毒性3度4度75%停止50%停止腹泻需要住院治疗0-2度腹泻3/4度100%75%100%75%粘膜炎3或4度75%75%肝脏毒性 (转氨酶升高)3度4度75%75%75%75%任何上面没有提级的

23、3/4度非血液学毒性75%75%二次减量后再次发生3或4级毒性停止停止 治疗时间治疗以21天为一个周期患者将接受46个周期的恩度联合足叶乙甙、卡铂的治疗，每2个周期评价一次。如果患者在完成最多6个周期的化疗阶段后出现影像学证实的疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）或完全缓解（CR），患者将继续进入随访期出现胸部病灶CR的患者，接受预防性脑放疗伴随用药 研究期间不可使用的药物在临床研究给药期间，应停止使用其它与肿瘤治疗相关的药物（包括其它化疗药物、胸腺肽、干扰素等）。禁止与阿霉素类等有心脏毒性的化疗药联合使用。 研究期间可同时使用的药物在研究期间根据需要可伴随使用的药物及使用情况如下：l 当试验药

24、物引起不良反应需进行治疗时，可给予对症处理的药物；l 当化疗药物引起白细胞减少等毒副反应时，可给予相关药物对症处理；l 当受试者因化疗而引起呕吐时，可给予止呕剂；l 当受试者因疼痛影响睡眠和休息时，可给予止痛药；l 当受试者因其它原因出现便秘、腹泻、失眠等症状时，可给予对症治疗药物。所有同时使用的药物均应在CRF表上详细记录，并予以说明。 关于心电图改变后的用药l 当心电图检查连续2次以上出现T波低平等缺血性改变时，应当酌情给予药物治疗，并将所用的药物记录在CRF表上；l 当出现心律不齐时，建议邀请心内科医生会诊。 观察指标及评价标准 研究终点指标l 主要疗效指标：无进展生存期（PFS）l 其

25、他疗效指标：6个月内无进展生存率、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（CBR）、肿瘤缓解时间、症状进展时间以及与健康相关的生活质量。l 安全性指标：至少接受过一次研究药物治疗的所有患者都将进行安全性分析；将对患者的体检结果、生命体征、不良反应以及实验室检查异常值进行总结；所有不良事件将按照NCI常用不良事件术语标准（CTCAE）第3版报告l 疗效评价由独立的第三方进行疗效指标的定义：（1） 无进展生存期（PFS）：定义为患者从随机分组到疾病进展或死亡的时间间隔，以孰先出现为准。退出试验时没有进展或是未记录到疾病进展时间，以最后一次检查日期作为终点日期。（2） 6个月内无进展生存

26、率：定义为患者从随机分组起6个月内，没有发生肿瘤进展且生存的患者所占的比例。（3） 总生存期（OS）：定义为患者从随机分组到死亡的时间间隔。如果患者继续存活或是其生死未明，死亡日期将采用获知患者仍然存活的最近时间点进行审核。（4） 客观缓解率（ORR）：定义为达到CR，或PR 的病例数占可评价疗效患者中的百分比。疾病缓解和进展将以RECIST标准作出评价。（5） 临床受益率（CBR）：定义为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）病例数占可评价疗效患者中的百分比。（6） 肿瘤缓解时间：定义为患者从有客观证据证明肿瘤缓解之日起至肿瘤进展之间的时间。（7） 症状进展时间：定义为患者从随

27、机分组到首次出现症状进展之间的时间（8） 和健康相关的生活质量：ECOG评分与QOL评分（收集肺癌症状量表（LCSS）：观察者量表与病员量表） 观察项目入组前的检查：在治疗开始前1周内需完成以下检查：l 身体状况评分(ECOG)及肿瘤病人生活质量评分(QOL)（见附件2、附件3）；l 生命体征，包括心率、呼吸、血压、体温等；l 体格检查，按系统全面体格检查；l 血、尿常规，肝功能，肾功能；l 肿瘤标志物；l 心电图；l 肺功能（可选作）；l 组织学或细胞学检查：可以是1个月内的检查结果；l 影像学检查：胸部增强CT、胸部X片、腹部B超，有条件行骨扫描和头颅MRI，影像学检查可以是2周内的检查结

28、果。研究期间的检查：l 生命体征和体格检查 每个治疗周期开始前检查一次；l 血常规检查 按照化疗常规检查，每周12次；l 尿常规及肝、肾功能在每个治疗周期开始前检查；l 肿瘤标志物在每2个周期结束后检查；l 心电图：每个治疗周期结束后下一周期开始前检查；l 肺功能（可选作）：出现呼吸系统SAE时检查；l 影像学检查 每2周期结束进行一次影像学检查；l 每周期进行一般状况（ECOG）评分，第2、4周期化疗后、放射治疗前后进行生活质量（QOL）评分。研究结束后的检查在治疗结束后，需做下列检查：l 身体状况评分(ECOG)、肿瘤病人生活质量评分(QOL)；l 生命体征，包括心率、呼吸、血压、体温等；

29、l 体格检查，按系统全面体格检查；l 血、尿常规，肝功能，肾功能；l 肿瘤标志物；l 心电图检查；l 影像学检查：在研究结束时及疗效确认时检查，检查方法均应与入组时的检查方法相同。长期随访时间与检查项目随访时间：如果治疗结束时未发生疾病进展，则每2个月随访1次直至疾病进展或死亡，最长随访期为观察到中位PFS和中位OS。随访检查项目：在观察到PD前随访需做影像学检查。治疗周期时间窗：如果患者没有出现实验室检查异常或其它影响用药的不良事件，则每个治疗周期之间间隔不超过7天，若有实验室检查异常，则不超过2周，2周内复查至正常后可以继续参加试验。疗效观察：观察时机：影像学检查于入组前、每两个化疗周期结

30、束时对肿瘤病灶情况进行疗效评价。治疗结束疗效评价后21天进行疗效确认。最终疗效确认后每2个月随访时，也需要进行影像学检查。检测方法：包括：胸部增强CT（推荐）、胸正侧位X片（选作）；对腹部B超有病灶者，可行CT检查；对其它转移病灶及不可测量病灶，亦应进行相应检查评价。注意事项：推荐增强CT，X胸片可视情况选作。为了减少检测误差，治疗前、后应尽可能在同一设备、选用相同的检查方法及肿瘤直径作为标记进行检查；：姑息性放疗可用于止痛或其它非根治性目的，以求改善局部症状。观察疗效部位不能进行放疗，放疗部位不能作为评价疗效的参数；：入组时影像学检查结果应为半个月内的检查结果；毒副反应观察： 认真观察并详细

31、记录临床征象，尤其注意各种毒性反应，包括：对心、 肝、肾、造血功能、神经系统的影响；过敏反应及其它不良反应，有无乏力及其程度等。试验期间随时观察有无心血管方面的不良反应。 结果评定客观疗效：根据RECIST评价评价新药对肿瘤的疗效，分完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。肿瘤大小将以可测量目标病灶的最大直径总和的变化来表示（见附录3）。安全性评估：安全评估指标包含所有的不良事件，严重不良事件，化疗毒副反应评估根据NCI一般毒性标准第3版分级（附录4）。及时记录不良事件的发生时间、临床表现、严重程度、持续时间、处理经过及转归。由主管医师综合判断该不良反应与化疗药或验证药

32、物之间的关系，分为：(1) 肯定有关；(2) 可能有关；(3) 可能无关；(4) 肯定无关；(5) 无法评定。 生活质量（QOL）变化：以国际通用的肺癌症状量表（LCSS）：观察者量表评分衡量生活质量，每周期治疗前后进行比较。（附录5）病人可根据肺癌症状量表（LCSS）：病员量表评分，每周期治疗前后进行比较。（附录6） 随访项目：PFS（progression-free survival）观察方法：自确认疗效有效（CR、PR）或稳定（SD）之日开始，每2个月定期随访一次，以观察有效或稳定患者的PFS。随访时间：疗效确认后开始至肿瘤进展（PD）。 OS（Overall survival）观察方法

33、：观察到肿瘤进展后每3个月随访一次，以观察患者OS。随访时间：从入组开始起2年。不良事件定义自患者签署知情同意书并入选试验开始至治疗结束后1个月，发生的任何不利医疗事件，无论与试验药物是否有因果关系，均判定为不良事件。获取不良事件信息研究医师应用简洁的医学术语报告医生直接观察到的或者受试患者自发报告的所有不良事件。另外，治疗开始的每次就诊均需向患者询问不良事件情况。不良事件记录试验期间应如实填写不良事件记录表。记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。不良事件应记录在指定的CRF不良事件表中。不良事件严重程度判定标准在填写CRF的不良事件表时，研究者将使用轻度、中度、重度来

34、描述不良事件的强度。为统一标准，事件强度的分级如下：l 轻度：不影响受试者的正常功能。l 中度：一定程度上影响到受试者的正常功能。l 重度：明显影响受试者的正常功能。注意区别不良事件的严重程度和强度。重度用来描述强度，不一定是严重不良事件（SAE）。例如头痛可能在强度上表现为重度，但不能列入严重不良事件（SAE），除非它符合SAE标准。不良事件与治疗方案关系的判断标准研究者应对不良事件和治疗方案可能存在的关联作出评估，参照以下5级分类标准评定。 肯定有关:反应出现符合用药后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的反应类型；停药后改善，重复给药再出现该反应。 可能有关:反应出现符合用药后合理的时间

35、顺序，反应符合所疑药物已知的反应类型；病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。 可能无关:反应出现不太符合用药后合理的时间顺序，反应不太符合所疑药物已知的反应类型；病人的临床状态或其它的治疗方式有可能产生该反应。 无 关:反应出现不符合用药后合理的时间顺序，反应有符合非试验药物已知的反应类型；病人的临床状态或其它的治疗方式可能产生该反应，疾病状态改善或停止其它治疗方式反应消除，重复使用其它治疗方法反应出现。 无法评定:反应出现与用药后的时间顺序无明确关系，与该药品已知的反应类型相似，同时使用的其它药物也可能引起相同的反应。严重不良事件（SAE）的判定 不良事件符合下面一条或以上标准时归

36、为严重不良事件（SAE）：l 死亡l 有生命危险（如：有马上死亡的危险）l 导致住院治疗或住院时间延长l 永久或严重致残l 先天畸形缺陷有些还没有导致死亡、生命危险或需住院的医疗事件，经过适当的医学判断，认为其可能对病人或受试者造成危害或需药物或外科手术治疗以避免上述情况的发生时，也应视为SAE。严重不良事件的记录与报告 临床试验过程中的任何严重不良事件，必须立即报告本单位和主要研究单位上海交通大学医学院附属胸科医院、江苏先声药物研究有限公司，并在24小时内报告国家药品监督管理局安监司。同时，研究者必须填写严重不良反应表，记录严重不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。单 位

37、联系人联系电话传真上海交通大学医学院附属胸科医院廖美琳陆舜021-62821990021-62804970江苏先声药物研究有限公司王鹏13813874698025-85412816 伦理规范 知情同意每一位患者入选本研究前，研究医师有责任向患者或其指定代表完整、全面地介绍本研究的目的、药物的性能及其可能出现的毒副反应和可能的风险，应让患者知道他们的权利，所要承担的风险和受益。入选前患者应签署知情同意书，并保留在CRF中。 伦理规范及政策法规本临床试验必须遵循赫尔辛基宣言（1996年版）、SDA颁布的药品临床试验管理规范（GCP）以及相关的法规。在试验开始之前，由组长单位伦理委员会批准该方案后方

38、可开始本项研究。在临床研究期间试验方案做任何修改均应向伦理委员会报告并备案。 质量保证为了确保本试验能够严格按照临床研究方案进行,在临床试验的整个过程中，临床研究者和临床申办者应严格按照药品临床试验管理规范（GCP）的要求进行操作，务必做到试验程序规范，试验数据准确，研究结论可靠。具体要求如下： 对申办者的要求l 向各研究中心提供研究者手册和国外有关Endostatin的研究进展文献。临床启动前在各个研究中心向研究者进行临床方案的讲解、CRF的填写等方面的讲座；l 由江苏先声药物研究有限公司派遣临床监查员进行定期访视各临床中心，访视频度每月至少2次，其中现场访视每月不少于1次；l 保证能够通过

39、电话、传真、邮件可以随时与研究者保持联系。 对研究者的要求l 负责获得每一位受试者或其代理人签署的知情同意书；l 认真按照要求填写病例报告表（CRF）；l 配合申办者委派的临床监查员的定期访视；l 完整保留实验室检查的记录、临床记录以及受试者的原始医疗记录；数据处理及资料保存 病例报告表（CRF）病例报告表由研究者填写，CRF应及时填写，以保证内容准确，总结及时。CRF一般不应涂改，如果确有错误需要修改，应当在修改处签名（见CRF表填写说明）。CRF一式二联，第一联送交统计，试验结束后第一联由申办单位保存，第二联由试验单位保存。完成的病例报告表由临床监查员审查后，进行数据录入。病例报告表的内容

40、不再修改。 建立数据库数据管理员在收到CRF后，将疑问数据通过临床监查员转交研究者进行核实，研究者应尽快核实并返回。数据管理员及时建立数据库，对数据进行二次录入。数据库经审核无误后，将由主要研究者、申办者、数据管理员、统计人员和监查员对数据进行锁定。保证数据安全，无关人员不能接近和修改数据，数据须有备份。 统计分析统计方法：疗效分析：进行优效性检验。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差异有统计意义。定量指标的描述将计算均数、标准差、中位数、最小值、最大值。 分类指标将描述各类的例数及百分数。分别计算两组数据，采用Kaplan Meire方法，Wilcoxon或log rank检验对两组生存资料数据进行统计、分析。安全性分析：安全性和耐受性评价由不良反应和实验室数据的变化构成，对不良事件进行统计描述，列出发生事件、持续事件、严重程度，和药物的关系及其转归。使用2或Fisher确切概率法比较两组的不良反应发生率。实验室数据的变化采用统计描述方法。合