脑和免疫系统之间的相互作用在包括脑外伤和脑肿瘤的几个严重的神经系统疾病中广泛的研究.doc

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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流脑和免疫系统之间的相互作用在包括脑外伤和脑肿瘤的几个严重的神经系统疾病中广泛的研究.精品文档.脑和免疫系统之间的相互作用在包括脑外伤和脑肿瘤的几个严重的神经系统疾病中广泛的研究。三个世纪前的研究描述了人卒中后细胞免疫的改变，但潜在的中枢神经系统诱导的免疫抑制综合症只是在近来重新被认识。中枢神经系统和免疫系统通过神经通路、内分泌瀑布和细胞间相互作用主要由细胞因子和谐的起调节作用。事实上，致炎因子和抗炎因子之间的平衡决定了免疫应答的倾向性，可以影响损害脑组织的命运和发生包括系统性感染并发症的阈值。第一位和第二位淋巴器官的改变和对感染和肺炎的易感性

2、增加已经在一个短暂脑缺血的鼠模型中被描述，支持卒中诱导的免疫抑制综合症的存在。然而，第二位的淋巴器官的局部区域内在特征可以接受卒中后直接信号并调节抗炎应答。在人类卒中中，抗炎和致炎因子的平衡是一个重要的临床预后因素。最近的数据也支持卒中后早期出现的感染可能是一种卒中诱导的免疫抑制综合症达的表现，以强有力的肾上腺素能活动和过度的抗炎应答为特点。总之，目前的研究表明更好的理解CNS和免疫系统的相互作用可能对这种灾难性疾病提供更有效的治疗铺平道路。介绍外周炎症可作用于脑并引起病态行为综合症并且外周免疫系统的慢性激活可以导致抑郁和精神疾病的发生【1】。许多研究描述了慢性和过度应激损害免疫功能、延缓伤口

3、愈合过程、增加感染性疾病的严重度和持续时间、促使潜伏的病毒再活动并可能促使肿瘤的发生和进展【2、3】。同样应激激素介导的慢性炎症可能在局部促使动脉粥样斑块的进展【4】。脑和免疫系统之间的相互作用在包括脑外伤【5/6】和接受手术的脑肿瘤【7】的几个严重的神经系统疾病中广泛的研究。三个世纪前的研究描述了人卒中后细胞免疫的改变【7、8】，但潜在的中枢神经系统诱导的免疫抑制综合症只是在近来重新被认识【9】。本综述讨论的结果表明更好的理解急性卒中后的免疫改变可以揭示预测每个病人短期和长期预后的有用的临床工具。目前的研究表明更好的理解CNS和免疫系统的相互作用可能对这种西方国家最严重和造成持久损害的灾难性

4、疾病提供更有效的治疗铺平道路。免疫调节的内分泌通路：HPA轴HPA轴在CNS和免疫细胞的相互作用中起基础作用。HPA轴的成分是下丘脑室旁核(PVN)，垂体前叶和肾上腺皮质。简言之，CRH从下丘脑PVN释放如垂体门脉系统刺激垂体前叶ACTH 表达，ACTH通过血液循环到底肾上腺。不论何时平衡被打破，HPA和SNS被激活，导致外周肾上腺皮质释放糖皮质激素(GCs),，交感神经末梢和肾上腺髓质释放儿茶酚胺(CAs),【2】。HPA和SNS参与正反馈环一致于一个系统激活促使另一个系统也激活。迷走神经也调节HPA轴的活动，因为胆碱能神经传入到孤束核、延髓腹外侧区、下丘脑室旁的和主动脉上的核。从这些传出的

5、信号使垂体前叶的ACTH释放增加【10】。这些神经和神经内分泌通路控制免疫细胞应答，因为他们上面有丰富的神经递质和激素受体表达。各个免疫细胞对CNS信号的应答取决受体的数量和他们结合于细胞内信号瀑布和细胞内调节分子的状态【2、11、12】。据知几种细胞因子通过作用于下丘脑和垂体影响垂体前叶释放激素【13】。在诸如卒中的应激情况下，IL-1被大大的激活【14】，并且IL-1水平升高与中枢神经系统其它的致炎和抗炎细胞因子释放有关。卒中病人这些细胞因子来源于外周器官，循环中的白细胞，星形细胞核内皮细胞、小角质细胞和神经元细胞【15/16】。外周产生的细胞因子能够影响脑活动，并通过上述的胆碱能通路到达

6、CNS，通过容积扩散过致密的血脑屏障（BBB）【17】，使用特殊的传送机制或通过室周缺乏BBB的器官【18】。细胞因子激活HPA轴的机制是复杂的，包括IL-1刺激下丘脑去甲肾上腺素能神经元分泌CRH和ACTH的分泌【19】。事实上，用6-OH多巴胺，它能选择性的耗竭终端儿茶酚胺，来破坏PVN核，减少IL-1介导的CRH激活【20】。IL-1可能通过外周的迷走传出神经调节HPA轴【21】。体内IL-1介导的ACTH的释放可以被吲哚美辛阻滞，表明有内源性前列腺素参与。抗炎因子对HPA轴也有重要的调节作用，IL-10和它的受体被发现在垂体和下丘脑组织都有产生【22/23】。IL-10独自的提高下丘脑

7、组织和垂体细胞的CRH和ACTH的产生【22、24】，IL-10可以影响下丘脑、垂体和肾上腺来源的多基因表达，包括羟基固醇脱氢酶-5，各种甾体激素生物合成的关键酶【25】。糖皮质激素相关的脑免疫相互作用GCs的多数效果是通过糖皮质激素的受体调节的(GR),它是核受体亚家族的一员。GCs 被动扩散进入细胞，结合于(GR), (GR)转移进入核内，识别不完全回文序列，称为糖皮质激素应答元件(GRE),呈现在一系列基因的启动子和增强子区。GR也通过干扰转录因子如NF-B的表达，它是在调节细胞因子和其它免疫应答方面最必要的【26】。GCs抑制参与免疫各方面的免疫细胞的成熟、分化和增殖，包括固有细胞、T

8、和B细胞功能【27】。GCs介导从Th1 to Th2的免疫转型，作为APCs的IL-12下调，并直接作用于TH2通过上调IL-4, IL-10 and IL-13的表达【28】。GCs促使单核细胞和巨噬细胞的抗炎改变，减少DC细胞的数量【30】和促使淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞的凋亡。但是激活的而不是静止的T细胞对GC诱导的凋亡敏感【31】。在单核细胞和巨噬细胞，IL-1阻止凋亡，而抗炎因子IL-4 and IL-10导致凋亡【32】。GC在单核细胞诱导的凋亡通过CD95发生作用，它是一个凋亡瀑布，T细胞和胸腺细胞对GC不发生此反应【33】。单核细胞是一个异质体，GC介导的凋亡可能影响不同的

9、亚型。最好描述的亚群是典型的CD14highCD16-单核细胞和固有的产生大量的TNF-的CD14dimCD16+的单核细胞【34】。GCs选择性的耗竭体内和试管内的固有的单核细胞。GR的表达在CD14dimCD16+的单核细胞表达高50%，它们的耗竭被一种拮抗剂RU486阻断，表明细胞内的GR也参与【35】。GCs减少白细胞向炎症区域的游走，通过下调细胞间的粘附分子(ICAM-1)、内皮性白细胞粘附分子(ELAM-1)【36】，血管粘附分子1 (VCAM-1) 37,E和L选择素【38、39】。儿茶酚胺和免疫系统三类细胞产生、储存和释放CAs，在脑和免疫系统相互作用之间起作用包括SNS的肾上

10、腺素能神经元，肾上腺髓质的儿茶酚胺细胞和白细胞。SNS起源于脑干神经核，发出节前的节前的传出纤维终止于脊柱旁或椎前的交感神经节。节后的交感纤维进入不同的组织，大多数释放NE。肾上腺髓质包括儿茶酚胺细胞，与交感神经节胚胎学 和解剖学上同起源于神经嵴。与节后的交感神经终端不同，肾上腺髓质细胞以4:1的比例产生E和NE【2】。淋巴细胞和巨噬细胞活跃的传送酪氨酸和左旋多巴进入细胞，通过酪氨酸羟化酶和多巴B羟化酶合成CAs【41、42】。甲基去甲福林和苄肾上腺素神经元外E和NE通过COMT代谢产物，主要在肾上腺髓质，因为交感神经包括MAO，但不是COMT。神经细胞内NE的代谢导致脱氨基代谢产物的产生，但

11、不是去甲福林和苄肾上腺素【43】。这些代谢特点准许对CAS的神经元和腺体的单个研究。儿茶酚胺相关的相互作用结果。CAS和GCS相似，被认为有免疫抑制效果，对目标细胞的调节效果是通过激活细胞上的a和b肾上腺素受体。这些受体激活G蛋白并刺激诸如AC和PLC的酶导致第二信使的产生。ARs的最好特征是-ARs，在大多数淋巴细胞内均有。第一位和第二位的淋巴器官的脉管系统和实质都接受丰富的交感神经支配。T细胞、巨噬细胞和浆细胞广泛受神经支配，而B细胞成熟的结节区和滤泡带较少受神经支配【44】。2 ARs增加淋巴结cAMP的水平并调节细胞因子的产生。cAMP水平升高抑制NF-B的激活。尽管这个转录因子在鼠的

12、IL-4和IL-10基因的5调节区消失，出现在IL-2和TNF-基因【45、46】。相应的，CAS下调IL-2启动子区不影响IL-4启动子区的激活【47】。淋巴细胞亚群在它们的2-AR密度方面不同，NK细胞有最大数量的而TH细胞有最少的受体。CTL和B细胞核单核细胞有中等数量的受体。B细胞多数受体亲和力低，很弱的结合在AC上。相应的，NK细胞，CTL和单核细胞对2-AR立即应答，而TH和B细胞只中等度应答【48、49】。卒中相关性感染：卒中诱导的免疫抑制综合症的临床模型临床卒中过程中并发的感染提供了极好的范例强调了病人中存在的卒中诱导的免疫综合症的问题。1/3的病人中发生SAI【106/109

13、】，或者在急性卒中单元由卒中专家和训练过的护士处理，或者在一般的病房【110】。SAI与使用侵袭性的器械、意识障碍、不正常的脑干反射有关，但其它的临床线索表明SAI与CNS和免疫系统的相互作用有关。在腔隙性脑梗死病人中即使有严重的运动障碍或吞咽障碍很少发生SAI。然而在有严重卒中的病人中经常发生【111/112】，没有中枢神经系统损害的病人很少发生感染即使在像中枢神经系统病人有支气管误吸的情况下。因此这些观察证明了这种观念即SAI是CNS诱导的免疫抑制综合症的代言人，与脑损害的严重性抑制【107/109/113-115】。然而，一个严峻的问题仍然没有解决即SAI对脑缺血的过程有否影响。理论上，

14、SAI可以促使电解质紊乱、缺氧、发热和缺血半暗带的损害。然而用多因素分析调整这些使人困惑的结果后支持SAI是卒中严重度的一个标志而不是加重缺血性脑损害的独立加重因素。致炎和抗炎因子之间的平衡与SAI发生的风险有重要关系，发生SAI的病人TNF/IL-10比率(Th1/Th2 ratio)比没有发生脓毒血症的病人明显减低。SAI与循环中高单核细胞计数有关，尽管卒中后单核细胞表型和功能还未建立。我们以摘要的形式报告了卒中影响单核细胞亚群的分布，固有的CD14dimCD16+单核细胞，TNF-的重要来源细胞耗竭，CD14highCD16+次要单核细胞亚群扩张。循环中淋巴细胞计数减少，主要影响TH细胞

15、，最近在卒中病人尤其是SAI的病人中也被描述，尽管淋巴细胞失活的机制和循环中淋巴细胞功能仍然未知。人类卒中后的免疫改变急性卒中伴随的局部和外周炎症过程可以导致迅速的神经功能恶化【82】，并且在预后不良，的病人中发现有高的红细胞沉降率【83】。在脑脊液和血浆中几个细胞因子有早期增高【84、85】，与早期临床恶化风险有关【86】。抗炎细胞因子水平如IL-10在急性卒中后也可能增高并且越低水平与更高风险的卒中加重有关【87】。在近几年急性卒中的免疫研究接受了更多的关注。急性卒中是一个非常紧急的情况，许多研究表明在这种情况下交感神经活性增加【88-90】。血浆NE水平在脑梗死临床症状开始早期增加【91

16、】，并且心律不齐和心肌酶增高的高发生率或许可以解释为交感神经活性增高。最近的临床资料显示急性卒中后不仅不仅神经元终端交感神经活性增高并且肾上腺髓质活性也增高【92】。进一步而言，这种活性增高与感染域降低和死亡率增加有关并且甲基福林和甲基去福林的水平与循环中淋巴细胞总数成负相关【92】。这个结果支持病人中存在卒中诱导的免疫抑制综合症的存在。肾上腺髓质的早期激活看来是至关重要的。卒中后很快出现HPA轴在各个水平不正常，包括尿【93】和血浆【94、95】中皮质醇产生率增加并且地塞米松治疗后常规皮质醇抑制不出现【93】。一个正常的【96】或者短暂的钝的血浆皮质醇昼夜节律已经在缺血性卒中的急性阶段描述【97】。其它研究显示初始阶段ACTH和皮质醇水平增加，第二阶段ACTH水平降低，而皮质醇浓度继续维持高浓度【98】。初始阶段的ACTH水平而不是皮质醇水平与脑损害体积有关。病人中高死亡率同血浆皮质醇浓度增加已经被报道【99,100】。尽管这种联系的特异度应该小心的被解释，因为高皮质醇在其它预后不良的病人中经常是个指标。床边血清皮质醇和交感神经活性的相关性也揭示出矛盾的结果。