共济失调步态.pdf

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1、共济失调步态共济失调步态诊断和治疗运动障碍组运动障碍组邬剑军邬剑军正常步态正常步态步态起始方向速度下肢偶联协调性姿势屈伸幅度张力节律平衡发作性 冻结 犹豫 不平衡持续性 少动 舞蹈、异动 肌张力障碍、共济失调 痉挛（偏侧、双侧） 额叶如何控制如何控制内侧桥延网状结构小脑前脑中脑桥脑中枢模式发生器运动神经元丘脑共济失调步态共济失调步态 不稳定、不协调、笨拙的宽步基行走姿势不稳定、不协调、笨拙的宽步基行走姿势 最常见为小脑损害最常见为小脑损害 感觉性共济失调感觉性共济失调 急性酒精中毒急性酒精中毒 步态障碍的一种步态障碍的一种 偏瘫步态偏瘫步态 痉挛步态痉挛步态 肌病步态肌病步态 帕金森步态帕金森

2、步态 肌张力障碍步态肌张力障碍步态 舞蹈步态舞蹈步态共济失调步态共济失调步态 平衡控制和多关节协调失能，以及辨距不良平衡控制和多关节协调失能，以及辨距不良 步宽加大、步距变异、行走轨迹不规则步宽加大、步距变异、行走轨迹不规则 导致不稳、蹒跚，行走路径和动作变异导致不稳、蹒跚，行走路径和动作变异 小脑及传入通路局灶损害小脑及传入通路局灶损害 小脑卒中、占位、炎症、变性小脑卒中、占位、炎症、变性The Cerebellum: what does it do?平衡平衡协调运动协调运动不连续动作的定时不连续动作的定时运动学习运动学习认知和情绪认知和情绪小脑小脑 & & 运动运动 调节时间、速度、力量调

3、节时间、速度、力量 定时、控制增益、多关节协同联合定时、控制增益、多关节协同联合 姿势的控制姿势的控制小脑小脑 & & 自主运动自主运动 速度速度 节奏（韵律）节奏（韵律） 幅度幅度 力度力度动作的动作的起始、终止和承启起始、终止和承启计时（TIMING） 调控发生、节奏，以达到预期目的的操作调控发生、节奏，以达到预期目的的操作 小脑的定时作用主要针对短时程小脑的定时作用主要针对短时程( (ms s） 调节与实时、即时过程相关的运动行为调节与实时、即时过程相关的运动行为 操控运动系统的输出，使之最优化操控运动系统的输出，使之最优化 小脑损害患者不能跟随节拍器完成轻扣小脑损害患者不能跟随节拍器完

4、成轻扣动作（时间动作（时间间隔判断错误间隔判断错误） Penhune et al. 1998小脑仅负责动作的停止和起动小脑仅负责动作的停止和起动，不支配连续不支配连续动作动作(事件计事件计时时) Spencer et al (2003)连续动作连续动作不连续动作不连续动作有明确的时间目标有明确的时间目标受小脑控制受小脑控制步态障碍机制步态障碍机制 多关节协同不能多关节协同不能 运动时间控制和连接缺陷运动时间控制和连接缺陷 动作预判和速度反馈异常动作预判和速度反馈异常 知觉信息的分析错误知觉信息的分析错误 动作变异增大动作变异增大Timmann D, et al. Cerebellum. 200

5、8;7(4):602-606.Llg W, et al. Mov Disord 2013, 28(11): 1566-1575.步幅、步速、步宽、步-步间隔均有明显变异，无一致特征共济失调步态共济失调步态 小脑性共济失调小脑性共济失调 RombergRomberg 宽基（蹒跚）宽基（蹒跚） 病人倾向于走得快病人倾向于走得快 感觉性共济失调感觉性共济失调 感觉性共济失调感觉性共济失调- -plusplus综合征具综合征具有小脑共济失调成分有小脑共济失调成分 RombergRomberg + + 高迈腿（高迈腿（stampingstamping） 病人倾向于走得慢病人倾向于走得慢 后索损害后索损害

6、 MSMS、颈椎病、颈椎病、肿瘤肿瘤、VitVit B12B12缺乏缺乏、梅毒梅毒 感觉性周围神经病感觉性周围神经病 遗传、代谢、炎症、恶性、中毒遗传、代谢、炎症、恶性、中毒小脑疾病临床特征小脑疾病临床特征 共济失调共济失调 ( (四肢或者四肢或者躯干躯干) ) 辨距不良辨距不良 ( (辨距过度辨距过度或辨距不足或辨距不足) ) 协同障碍协同障碍 ( (协同不能协同不能) ) 轮替动作障碍轮替动作障碍 反跳现象反跳现象 震颤震颤 蹒跚步态和姿势摇摆蹒跚步态和姿势摇摆 肌张力低下肌张力低下 无力无力其它临床特征其它临床特征 构音障碍构音障碍 吞咽障碍吞咽障碍 眼外肌活动异常眼外肌活动异常 认知改

7、变认知改变 共存的其它神经症状和体征共存的其它神经症状和体征 系统疾病系统疾病下跳性眼震跷跷板眼震病例病例 1 1病例病例 1 1病例病例 2 2病例病例 3 3病例病例 4 4病例病例 5 5病例病例 6 6病例病例 7 7共济失调步态的评估共济失调步态的评估 家族史家族史？ 发病年龄发病年龄？ 疾病进展速度疾病进展速度？ 共济失调步态源于小脑共济失调步态源于小脑/ /小脑外小脑外/ /多部位多部位？ 眼眼/ /言语言语？ 其它线索其它线索？ MR/MR/生化异常生化异常？病史病史 发病年龄发病年龄 儿童儿童 ( (先天、代谢、感染、后颅窝肿瘤、遗传性先天、代谢、感染、后颅窝肿瘤、遗传性)

8、) 成人成人( (散发性、遗传性散发性、遗传性) ) 病程病程 急性急性 ( (血管、代谢血管、代谢/ /中毒、感染、炎症、外伤中毒、感染、炎症、外伤) ) 亚急性亚急性( (代谢代谢/ /中毒、感染、炎症、副肿瘤、肿瘤中毒、感染、炎症、副肿瘤、肿瘤) ) 慢性慢性 ( (遗传、变性、副肿瘤遗传、变性、副肿瘤) ) 进程进程 稳定、进展、发作稳定、进展、发作病史病史 伴随症状伴随症状 小脑出血、颅内压增高、后颅窝占位：头痛、恶心、呕小脑出血、颅内压增高、后颅窝占位：头痛、恶心、呕吐吐 系统性：体重下降、胃肠症状、自主神经障碍、皮肤改系统性：体重下降、胃肠症状、自主神经障碍、皮肤改变变 神经系统

9、：帕金森症、肌张力障碍、痉挛、周围神经病神经系统：帕金森症、肌张力障碍、痉挛、周围神经病 药物性药物性 苯妥英、巴比妥、锂、免疫抑制剂（苯妥英、巴比妥、锂、免疫抑制剂（MTXMTX、环孢霉素）、环孢霉素）、化疗化疗( (氟尿嘧啶氟尿嘧啶, , 阿糖胞苷阿糖胞苷) )病史病史 疾病史疾病史 肿瘤、感染、肿瘤、感染、HIVHIV、甲状腺疾病、胃肠道疾病（营养、甲状腺疾病、胃肠道疾病（营养障碍、乳糜泻）、多发性硬化障碍、乳糜泻）、多发性硬化 社会史社会史 酒精摄入、滥用药物、毒物（重金属、溶剂、铊）、酒精摄入、滥用药物、毒物（重金属、溶剂、铊）、特殊嗜好特殊嗜好 家族史家族史 三代家族史三代家族史

10、同源血亲同源血亲 族群族群体检体检 床旁检查小脑功能床旁检查小脑功能 言语言语、眼球活动眼球活动、肢体协调肢体协调、震颤震颤、站姿站姿、步态步态 特殊测试特殊测试：指指- -鼻鼻- -指指、跟跟- -膝膝- -胫胫、快速轮替快速轮替、拍拍指指、反跳反跳、过指过指、一字步一字步、RombergRomberg 神经系统检查神经系统检查 全身体检全身体检 直立血压直立血压、甲状腺甲状腺、内分泌内分泌、皮肤和指甲皮肤和指甲、骨骼骨骼系统系统发病年龄发病年龄诊断流程诊断流程 临床特征 详细病史细致神经体检家族史MR 诊断性评估 筛选获得性病因 基因筛查Sanger测序SCA3 二代测序+毛细管电泳重复扩

11、增检测全外显子测序/全基因组测序最常见病因遗传性一无所获SCASCA ADCA I ADCA I (Harding 1982)(Harding 1982) “小脑共济失调叠加综合征小脑共济失调叠加综合征” 锥体束、锥外系、周围神经病锥体束、锥外系、周围神经病 ADCA IIADCA II 共济失调合并视网膜变性共济失调合并视网膜变性 ADCA IIIADCA III 纯小脑共济失调纯小脑共济失调 ADCA IVADCA IV( (AshizawaAshizawa, , PulstPulst) ) 小脑共济失调合并癫痫小脑共济失调合并癫痫SCA 1, 2, 3SCA 7SCA 6SCA 10 常

12、染色体显性遗传常染色体显性遗传 三核苷酸重复扩增三核苷酸重复扩增 (CAG)(CAG)ExceptionsExceptions: CTG (SCA8), ATTCT (SCA10): CTG (SCA8), ATTCT (SCA10) 多聚谷氨酰胺病多聚谷氨酰胺病 获得毒性功能获得毒性功能 神经元核内包涵体神经元核内包涵体 大的重复扩增大的重复扩增ExceptionException: SCA6: SCA6 遗传早现遗传早现 重复扩增大小与发病年龄负相关重复扩增大小与发病年龄负相关 父系传递发病年龄更小父系传递发病年龄更小关于关于SCASCA的一些概念的一些概念SCA3SCA3的不同表型的不同

13、表型124050607080正常重复中间重复致病重复RLS无力Type III共济失调Type IIDystoniaType IParkinsonism (Type IV)共济共济失调失调的临床异质性的临床异质性 I I型型 发病年龄发病年龄5 5- -3030岁岁 CAGCAG重复扩增更长重复扩增更长 快速进展快速进展 共济失调共济失调、肌张力障碍肌张力障碍、痉挛痉挛、面部和舌肌束颤面部和舌肌束颤、肌颤搐肌颤搐、牛眼牛眼 IIII型型 发病年龄发病年龄3030岁岁 共济失调共济失调、痉挛痉挛、锥外系症状锥外系症状 IIIIII型型 发病年龄发病年龄4040- -6060岁岁 共济失调共济失调

14、、周围神经病周围神经病、肌萎缩肌萎缩 CAGCAG重复少重复少Shorter CAG repeat lengthsShorter CAG repeat lengths IVIV型型 帕金森症帕金森症（左旋多巴敏感左旋多巴敏感）、）、周围神经病周围神经病 发病年龄更晚发病年龄更晚SCA3SCA3共济失调的临床异质性共济失调的临床异质性 FRDA 早发：早发： 晚发：晚发：30% 20岁，腱反射存在 AOA2 眼运动失用：50% 周围神经病：100%SCASCA和神经影像和神经影像Cerebellum 2015; 14:175196SCAs and neuroimagingSCAs and neu

15、roimagingKnight et al, Brain 2004SCA20: 齿状核钙化J Neurol 2014: 261(S2):S528S541散发性共济失调散发性共济失调 MSAMSA- -C C 副肿瘤性小脑变性副肿瘤性小脑变性 免疫介导的共济失调免疫介导的共济失调(gluten(gluten, anti, anti- -GAD)GAD) 中毒中毒/ /代谢代谢 感染感染 血管性血管性 外伤外伤 其它其它MSAMSA- -C C 临床特征临床特征: : 小脑小脑 步态蹒跚、肢体不协调、眼震、构步态蹒跚、肢体不协调、眼震、构音障碍音障碍 帕金森 对称对称/ /非对称、震颤不常见、平衡

16、非对称、震颤不常见、平衡障碍出现早、多巴敏感性一般障碍出现早、多巴敏感性一般 自主神经自主神经 直立性低血压、膀胱功能障碍、排直立性低血压、膀胱功能障碍、排便障碍便障碍 其它其它 反射亢进、脊柱侧弯、喉喘鸣、反射亢进、脊柱侧弯、喉喘鸣、RBDRBD、肌张力障碍、肌张力障碍H H 病理病理: : 神经元丢失、胶质细胞增生神经元丢失、胶质细胞增生 胶质细胞胞浆内包涵体胶质细胞胞浆内包涵体 无路易小体无路易小体十字征十字征World J Radiol 2015; 7(12): 438-447副肿瘤性共济失调副肿瘤性共济失调 临床特征临床特征: : 可先于肿瘤发病可先于肿瘤发病 数周数周数月内快速进展

17、，以后相对平稳数月内快速进展，以后相对平稳 药物疗效差药物疗效差 相关肿瘤相关肿瘤 肺肺: : 小细胞癌小细胞癌; ; Hu, CV2(CRMP5), VGCC, Zic4 Ab Hu, CV2(CRMP5), VGCC, Zic4 Ab 卵巢卵巢: : 上皮细胞上皮细胞; ; YoYo Ab Ab 乳腺乳腺: : YoYo, , RiRi, Ma Ab, Ma Ab HodgkinsHodgkins淋巴瘤淋巴瘤: : TrTr, mGluR1 , mGluR1 病理病理: : 普肯野细胞丢失、炎症细胞浸润、副肿瘤相关抗体染普肯野细胞丢失、炎症细胞浸润、副肿瘤相关抗体染色色+ + T T细胞免

18、疫介导？细胞免疫介导？www.neuro.wustl.edu抗抗GADGAD共济失调共济失调 临床表型临床表型 2020- -7575岁发病岁发病 F M F M 共济失调、眼震、构音障碍共济失调、眼震、构音障碍 可能伴自身免疫性疾病可能伴自身免疫性疾病 检查：血清、检查：血清、CSFCSF AntiAnti- -GADGAD抗体抗体 脑脑MRIMRI: : 部分可见小脑萎缩部分可见小脑萎缩 治疗治疗 激素激素, , 丙球丙球? ?共济失调的共济失调的治疗治疗 非药物治疗非药物治疗 康复理疗康复理疗 运动运动 药物治疗药物治疗 对症对症 共济失调共济失调 其它症状其它症状: : 帕金森症、肌张

19、力障碍、帕金森症、肌张力障碍、癫痫癫痫 PilotPilot 遗传咨询遗传咨询 SCA3SCA3 二代测序二代测序共济失调药物治疗共济失调药物治疗进展进展Cerebellum DOI 10.1007/s12311-012-0376-4SCASCA药物治疗药物治疗 有限研究，结果不肯定有限研究，结果不肯定 SCA 2 SCA 2 唑吡坦唑吡坦 SCA 3 SCA 3 丁螺环酮、坦度螺酮丁螺环酮、坦度螺酮, , SMZSMZ SCA 6 SCA 6 乙酰唑胺乙酰唑胺共济失调药物治疗进展共济失调药物治疗进展Cerebellum. DOI 10.1007/s12311-015-0733-1唑吡坦(GA

20、BA-A1激动剂)12.5mg/d，改善共济失调（SCA2?），提高丘脑和小脑血流灌注（Te-99m）Clauss R, et al. N Engl J Med. 2004 ;351(5):511-512.没有显示明显阳性结果神经递质相关药物神经递质相关药物胆碱能胆碱能毒扁豆碱毒扁豆碱最早报道治疗共济失调（最早报道治疗共济失调（19771977）OPCAOPCA患者脑内胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶的活性降低患者脑内胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶的活性降低4 4周的双盲、交叉研究无效（周的双盲、交叉研究无效（19971997）半衰期短，有效治疗浓度窄，胆碱能不良反应半衰期短，有效治疗浓度窄，胆碱能

21、不良反应畅沛治疗畅沛治疗SCA3SCA3Neurology 2012;78:545550结果结果VareniclineVarenicline治疗治疗SCA3的可能机制 烟碱型烟碱型胆碱受体胆碱受体4 42 2的部分激动剂的部分激动剂 对不同烟碱受体有差异化作用对不同烟碱受体有差异化作用7受体完全激动受体完全激动弱部分激动弱部分激动3 32 and 2 and 6 6受体受体不同脑干区域受体分布不同不同脑干区域受体分布不同 保护谷氨酸诱导的脊髓运动神经元死亡保护谷氨酸诱导的脊髓运动神经元死亡5 5- -HTHT能药物能药物 左旋羟色氨酸左旋羟色氨酸 改善活动能力改善活动能力，对静止的稳定性影响不

22、大对静止的稳定性影响不大 丁螺环酮丁螺环酮 5 5- -HTHT1 1A A受体激动剂受体激动剂 可以部分改善共济失调症状可以部分改善共济失调症状 ，特别是稳定性特别是稳定性 坦度螺酮坦度螺酮 改善共济失调患者的构音障碍和上肢症状改善共济失调患者的构音障碍和上肢症状 不良反应少于丁螺环酮不良反应少于丁螺环酮 DrugDrug- -HolidayHoliday5 5- -HTHT能药物能药物 昂丹司琼昂丹司琼 5 5- -HT3HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 改善小脑性震颤改善小脑性震颤 氟西汀氟西汀 对对SCA3SCA3无效无效谷氨酸能药物谷氨酸能药物 D D- -环丝氨酸和环丝氨酸和D D- -

23、丝氨酸乙酯丝氨酸乙酯 谷氨酸谷氨酸NMDANMDA受体甘氨酸位点受体甘氨酸位点 部分变构激动剂部分变构激动剂 共济失调患者的小脑谷氨酸脱氢酶活性降低或谷氨酸共济失调患者的小脑谷氨酸脱氢酶活性降低或谷氨酸浓度改变浓度改变 谷氨酸谷氨酸NMDANMDA受体拮抗剂能诱导共济失调症状受体拮抗剂能诱导共济失调症状 对躯干共济失调和构音障碍疗效更佳对躯干共济失调和构音障碍疗效更佳谷氨酸能药物谷氨酸能药物 支链氨基酸（缬、亮、异亮氨酸）支链氨基酸（缬、亮、异亮氨酸） 刺激细胞谷氨酸代谢刺激细胞谷氨酸代谢 对皮质小脑变性有效对皮质小脑变性有效 重症、快速进展无效重症、快速进展无效金刚烷胺金刚烷胺 非选择性非选

24、择性NMDANMDA拮抗剂拮抗剂 300300mg/dmg/d 疗效不确定疗效不确定（FAFA无效无效）GABAGABA 加巴喷丁加巴喷丁 皮质小脑萎缩的主要特征是小脑前蚓部浦肯野细胞丢皮质小脑萎缩的主要特征是小脑前蚓部浦肯野细胞丢失，组织中失，组织中GABAGABA浓度降低浓度降低 加巴喷丁与小脑皮质浦肯野细胞电压依赖的加巴喷丁与小脑皮质浦肯野细胞电压依赖的P/QP/Q钙通道钙通道的的2 2- -亚单位结合，刺激突触前亚单位结合，刺激突触前GABAGABA释放释放 开放性研究显示，加巴喷丁开放性研究显示，加巴喷丁900900- -1600mg/d1600mg/d治疗四周，治疗四周，有效减轻小

25、脑症状有效减轻小脑症状GABAGABA 吡拉西坦吡拉西坦 60g/d60g/d 改善姿势不稳和步态异常改善姿势不稳和步态异常 ICARICAR从从39.439.417.0降至降至30.914.9（p=0.018） 小分子量的小分子量的GABA衍生物衍生物甲状腺素促释放激素甲状腺素促释放激素 能能改善共济失调小鼠的症状，双盲对照临床试验显改善共济失调小鼠的症状，双盲对照临床试验显示，明显改善共济失调表现示，明显改善共济失调表现 他替瑞林（他替瑞林（taltirelintaltirelin, , CeredistCeredist） 非选择性增加乙酰胆碱和单胺递质的释放非选择性增加乙酰胆碱和单胺递质的释放离子通道药物离子通道药物 乙酰唑胺乙酰唑胺 治疗发作性共济失调治疗发作性共济失调2 2型的特效药物型的特效药物 能够改善能够改善SCASCA6 6的波动和发作性症状的波动和发作性症状 对对SCASCA6 6慢性共济失调症状同样有效慢性共济失调症状同样有效艾地苯醌艾地苯醌 最初研究对最初研究对FAFA有效有效 5mg/kg5mg/kg随机、双盲、对照研究随机、双盲、对照研究 无明显疗效无明显疗效