烟酸(VB3)生产技术及市场调研报告(共85页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上烟酸（维生素B3）生产技术及市场调研报告-药业有限公司（2011年4月）目 录第一章 烟酸简介 4第一节 基本性质 4第二节 烟酸营养学研究进展 61、烟酸营养学研究历史简介 62、烟酸的合成与分离 73、烟酸研究的重点 74、烟酸的理化特性 75、烟酸的生理学作用 76、烟酸的来源及可利用性 87、烟酸的稳定性 98、烟酸与其他营养素的关系 9第三节 烟酸临床医学研究进展 121、 药理学 141.1药理作用 141.2药动学 151.3烟酸制剂的分类及不良反应 152、 烟酸类药物的调脂作用 163、 烟酸类与他汀类药物的联合应用 184、 烟酸类药物对糖尿病血脂

2、异常的治疗作用 185、 烟酸类药物对冠心病的防治作用 196、 烟酸类药物的安全性 197、 烟酸类药物的使用方法和注意事项 21第二章 烟酸生产技术研究进展及其发展趋势 211、烟酸生产技术现状 211.1化学氧化及氧化法 211.2氨氧化法 231.3空气（氧气）氧化法 241.4电化学氧化法 261.5其它转化合成法 282合成工艺路线对比 292.1工艺路线概述 292.2国外烟酸生产工艺 312.3国内工艺进展 323. 烟酸技术专利申报情况 344烟酸生产技术发展趋势 46第三章 烟酸中间体的生产工艺及技术进展 47 1、3-甲基吡啶理化性质 47 2、3-甲基吡啶质量标准 48

3、 3、3-甲基吡啶主要生产方法 48 4、烟酸中间体专利申报情况 58 5、3-甲基吡啶生产技术研究进展及其发展趋势 63 5.1 化学合成法工艺技术研究进展 63 5.2 传统煤焦油分离法技术进展 69第四章 烟酸/烟酰胺生产及市场现状 77 1、美国 78 1.1供需情况 78 1.2贸易情况 79 1.3市场价格 80 2、西欧 81 2.1生产情况 81 2.2贸易情况 82 3、亚洲 82 3.1中国 82 3.2印度 83 3.3日本 84 3.4中国台湾 84 4、其他国家 84第一章 烟酸简介第一节 基本性质【中文名】 烟酸 【别 名】 3-吡啶羧酸，吡啶-3-羧酸，尼可丁酸，

4、维生素B3【英文名】 Nicotinic acid、【CAS号】 59-67-6【化学名】 吡啶-3-羧酸 Pyridine-3-carboxylic acid【结构式】 【分子式】 C6H5NO2【分子量】 123.11（按 2007 年国际相对原子量）【理化性质】 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭或有微臭，味微酸；水溶液显酸性反应。本品在沸水中溶解，在水中略溶.，在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶，在碱溶液中易溶。【质量标准】1. 食品添加剂质量标准：中华人民共和国国家标准 GB 14757-2010（食品添加剂 烟酸）：（1） 感官要求：符合表1的规定。 表1 感官要求 项 目 指

5、标色泽白色或类白色气味无臭或有微臭组织状态结晶性粉末（2） 理化指标：符合表2的规定。 表2 理化指标 项 目 指 标烟酸（以干基计），w/%99.5-101.0干燥减量，w/% 0.5氯化物（以Cl计），w/% 0.02灼烧残渣，w/% 0.1砷（As）/(mg/kg) 2熔点/ 234238重金属（以Pb 计）/(mg/kg) 202. 医药质量标准 BP2000【用途】 烟酸是机体组织中重要的递氢体和抗癞皮病的因子，有维持皮肤和神经健康，促进消化的作用。用量30-80mg/kg。烟酸是机体组织中重要的递氢体和抗癞皮病的因子，有维持皮肤和神经健康，促进消化的作用。我国规定可用于强化谷类及其

6、制品，使用量为40-50mg/kg；在强化婴幼儿食品中使用量为30-40mg/kg；在饮液及乳饮料中使用量为10-40mg/kg。此外，还可作饲料添加剂和肉制品的发色助剂。本品为维生素类药物，用于抗菌素糙皮病，亦可用作血管扩张药，大量用作食品和饲料的添加剂。作为医药中间体，用于异烟肼；烟酸也可以用作电镀的光亮剂。 第二节 烟酸营养学研究进展1. 烟酸营养学研究历史简介早在二百多年以前在意大利米兰首次发现糙皮病, 其症状表现为皮炎、腹泻和精神障碍, 直到1915 年才认识到糙皮病为一种营养性缺乏症。1918 年Gold-berger 发现糙皮病与人们大量食用玉米有关, 1926 年用酵母治疗糙皮

7、病获得成功。1937 年Elveh jem 发现烟酸是糙皮病的防治因子。虽然玉米中烟酸含量高于大米, 但食用大米者并不引起糙米病, 原来是大米中的色氨酸含量比玉米的高。1945年Krehl发现玉米中色氨酸缺乏是抑制大鼠生长的又一个重要原因，1946 年Krehl 发现色氨酸是合成烟酸的前体，色氨酸转化为烟酸的比率为601。经研究发现, 原来玉米中的烟酸乃是以结合态存在, 不能被人和动物直接利用(Nutrition reviews,1957) , 经碱等加工方法可使结合态的烟酸释放出来为人和动物机体所利用。 1965 年Belaracly 发现玉米和高粱中亮氨酸含量过高也是导致糙皮病的一个原因,

8、 有人认为亮氨酸含量过高会抑制色氨酸转化为烟酸过程中所需酶的活性；60-70年代发现烟酸对人类具有明显的降血脂作用, 并对精神病有一定疗效(Nutrition reviews, 1961)。1970年Hansen 发现在日粮中添加200mg/kg 烟酸可防止产蛋鸡发生歇斯底里症(hysteria)。一般认为反刍动物能在瘤胃中合成烟酸, 日粮中不必另外添加, 但最近研究发现高产奶牛每日补饲4-8g 烟酸可提高产奶量并可降低酮血病和脂肪肝的发病率(Hutjens, 1987)。2. 烟酸的合成与分离烟酸的合成与分离则在100 多年以前就能解决了。1867 年德国科学家Huber 以硝酸氧化尼古丁首

9、次人工合成了烟酸；1912年Funk 从酵母和米糠中分离出烟酸。3. 烟酸研究的重点目前烟酸研究的重点主要集中在：烟酸在动物机体内的代谢；烟酸与其它营养素的关系；烟酸的添加效应（含临床医学疗效）等三个方面。4. 烟酸的理化特性烟酸的化学式为C6H5NO2，分子量为123.11，形态：白色到微黄色粒状物，含量： 99.5%，熔点：234，干燥失重0.3% (4小时105)，灰分0.1%。烟酸在室温下略溶于水，可溶于沸水。烟酸是所有维生素当中结构最简单、理化性质最稳定的一种维生素，它不易被酸、碱、水分、重金属离子、热、光、氧化剂及加工、贮存等因素所破坏。5. 烟酸的生理学作用早在1957-1958

10、 年，Preiss 及Handler 已描述由烟酸生物合成辅酶 及辅酶 的过程，其后被命名为Preiss- Handler 途径，并得到很多科学家的证实。烟酸是构成辅酶 及辅酶的直接前体，而辅酶 及辅酶 是三羧酸循环的重要组成部分, 在动物的能量利用及脂肪、蛋白质和碳水化合物的合成与分解方面起着十分重要的作用。6. 烟酸的来源及可利用性烟酸有四个基本来源：天然饲料、动物特别是反刍动物瘤胃微生物生物合成、色氨酸转化、化学合成。化学合成生产工艺有多种, 如用对氨基酸和甘油在硫酸和对硝基酚存在下环合成6-羟基喹啉, 以硝酸氧化再加热脱羧制得；又如用3-甲基吡啶经氧化生产。目前大量生产烟酸主要是采用以

11、乙醛、硝酸及氨为原料的合成法。烟酸广泛存在于谷物籽实及其副产品和蛋白质饲料中。在植物组织中主要以烟酸形式存在, 在动物组织中则主要以烟酰胺形式存在。不同饲料烟酸含量有很大差异, 同一种饲料因收获季节、品种、加工贮藏等因素, 烟酸含量也能相差达100%以上, 因此饲料中烟酸的平均含量并不能真实地反映烟酸含量的多少。饲料中的烟酸主要以两种形式存在，一种为游离态烟酸，一种为结合型烟酸, 其中结合型烟酸又分为二种：烟酸原(niacingen), 分子量为12,000-13,000 的肽；分子量为2,370的碳水化合物复合体(niacyt in)。结合型烟酸不能被动物吸收，通过采用石灰水等碱处理可使结合

12、型烟酸转变为游离态烟酸，Kodieck (1974)发现用焙烘、冷冻等方法处理结合型烟酸比碱处理效果更好。不同饲料烟酸含量如表1 所示。应用中除了要考虑烟酸的利用率及稳定性外, 其含量的变化亦同样需要考虑。为了防止烟酸缺乏, 它的最低需要量至少应提高30%。据研究，由色氨酸转化为烟酸的比率为601，显示出色氨酸转化为烟酸的比率非常低。此外，色氨酸的转化量亦是一个限制性因素, 因为色氨酸首先的功用是作为氨基酸以合成机体蛋白质。表1 饲料中烟酸的含量及可利用量（mg/kg）饲料名称烟酸总量烟酸的机体可利用量玉米20-300碎玉米30-500玉蜀棃30-400-100玉米芯5-80小麦40-2000

13、大麦40-600燕麦10-200苜宿20-5120-51米糖30-4000黄豆20-2512-15豆粕10-2010-20油菜籽140-20090-120棉籽饼30-4030-40鱼粉30-11030-1107. 烟酸的稳定性烟酸在维生素预混剂中经24个月分别存放在5、室温35下的保留率均为99% ，在高浓度预混剂、半成品预混料、矿物质补充饲料以及全价配合饲料中都表现出相当好的稳定性。烟酸对光、热、湿度、氧化还原等均不敏感, 对重金属离子轻度敏感。即使在较高温度下, 烟酸是除核黄素(VB2) 外最稳定的维生素。8. 烟酸与其它营养素的关系8.1 色氨酸可转化为烟酸动物种类不同，色氨酸转化为烟酸

14、的比率也不一样，对人而言为601，但孕妇比成人转化效率高；实验动物为35-501，雏鸡为451,种母鸡为1871，总的看来，色氨酸转化为烟酸的效率均较低。动物种类不同，其转化效率亦不同的原因可能是由于肝脏中吡啶羧化酶生来固有的差异造成的，而吡啶羧化酶是色氨酸转化为烟酸过程中所需的关键酶(Dilorenzo，1972)。8.2 烟酸与亮氨酸、精氨酸、甘氨酸之间存在着拮抗关系上述任一种氨基酸过量都会提高动物对烟酸的需要量。腺苷蛋氨酸依赖的甲基化作用是机体内烟酰胺代谢的主要步骤, 体内过量的烟酰胺可经过甲基化作用生成N -甲基烟酰胺后排出体外。8.3 色氨酸转化为烟酸过程中需要维生素B2 和B6,

15、且维生素B1、B2、B6、泛酸、叶酸和B12在缓解缺乏症和碳水化合物代谢中对烟酸具有协同作用。此外，NAD 和NADP 的循环需要依赖核黄素的黄素蛋白的参与；体内NAD含量可影响视黄醛向维生素A 的转化；NADP 则可使谷氨酸和维生素C 保持还原状态；机体内烟酰胺过量将导致泛酸不足, 这时体内甲基载体胆碱、蛋氨酸将更加缺乏。据报道，Cr3+ 与烟酸形成的盐(烟酸铬)和葡萄糖耐受因子(Cr3+)一样可促进大鼠脂肪组织中葡萄糖的利用。日粮中，锰含量不足而烟酸又不易利用时使动物易得滑腱症，而且导致生长停滞。8.4 烟酸与脂肪代谢的关系人类医学研究发现烟酸的一个突出药理学作用是降低血液胆固醇和甘油三酯

16、含量，可使血液中胆固醇含量降低22%，甘油三酯含量降低52% (Grundy,1981)，口服3g 烟酸每日可以改善动脉粥样硬化病人的症状, 同时使血清B-脂蛋白水平由占总脂蛋白73% 降低到65%。Calson (1963)证明: 烟酸能降低人血浆游离脂肪酸浓度，并能阻止去甲肾上腺素引起的游离脂肪酸浓度的升高。另据报道高水平烟酸(60mgkg) 可降低母鸡产蛋期体重、腹脂及肝脂蓄积，降低血浆及蛋中胆固醇含量，但对产蛋率基本无影响。关于烟酸对肉仔鸡脂肪代谢的影响方面研究较少，Waldroup(1984)报道: 提高日粮烟酸水平可使肉仔鸡增重及饲料效率有所改善, 但对腹脂含量及屠宰率无影响。 烟

17、酸对脂肪及脂肪酸代谢的影响机制迄今尚未搞清楚，其影响机制可能是: 烟酸能阻断交感神经的脂肪动员作用；由于脂肪组织中脂肪水解降低导致肝脏脂蛋白合成减少从而降低肝脂的蓄积。8.5 烟酸缺乏及摄入量过多的症状动物若得不到足够的烟酸便不能在体内合成足够的辅酶，从而影响碳水化合物、脂肪及蛋白质的合成与分解过程，最终导致生产性能明显下降。此外，由于辅酶活动的下降将影响很多不同的新陈代谢过程并进而引起其它次级新陈代谢紊乱。烟酸缺乏将导致:鸟类发生皮肤病变如皮炎、羽毛稀少。口腔、舌头及食道的粘膜发炎。消化道机能紊乱如呕吐、腹泻。神经系统失调, 肌肉痉挛并可能出现轻瘫。后踝关节肥大(鸡、火鸡特别明显)，出现骨短

18、粗症。烟酸摄入量过多(超过18g/k g 活体重)：会产生一系列不良反应, 如心博增加, 因呼吸加快而导致呼吸麻痹, 出现脂肪肝, 生长抑制, 严重时可导致死亡。8.6 烟酰胺毒性的解释:烟酰胺抑制肾脏RNA合成, 抑制程度和烟酰胺合成NAD+ 的量有关, 过量烟酰胺似乎也抑制DNA的合成, NAD+ 的合成与DNA 的合成呈负相关,NAD+ 可与DNA竞争共同前体ATP和PRPP (5-磷酸核糖焦磷酸)。此外, 亦有人认为烟酰胺的毒性来源于它对t- RNA 甲基化的抑制。因为烟酰胺的基本代谢是形成1-甲基烟酰胺, 这个反应需要腺苷蛋氨酸循环提供甲基, 并在脱甲基后形成副产物S-腺苷同型半胱氨

19、酸, 该副产物是t-RNA甲基化酶的抑制剂，从而使动物不能够合成t-RNA活性分子, 这样就使得蛋白质合成受到抑制。不过,烟酸中毒现象一般很少发生。过量烟酸一般能被迅速排泄, 正常情况下24 小时便可排出摄入量的1/3。第三节 烟酸临床医学研究进展大量的循证医学证据显示，他汀类药物有效降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，显著降低了不同胆固醇水平和心血管病危险人群的冠心病发病率、死亡率。然而，他汀类药物相关指标试验显示，降低 LDL-C 仅使非致死性心肌梗死和冠心病死亡减少 30%，使用他汀类药物的患者仍存在再次发生冠状动脉事件的危险。近年来的流行病学证据显示，甘油三酯(TG)

20、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和脂蛋白()Lp（)是心血管疾病的重要的危险因素，其中 HDL-C的降低日益受到重视。临床及流行病学研究显示，HDL-C水平与冠心病的危险呈负相关，HDL-C 水平每增加 0.02 mmol/L，心血管事件降低 2%-3%。随着年龄的增长，HDL-C 对心血管危险的预测力增加，并可能超过 LDL-C 升高HDL-C 具有重要的临床价值改善生活方式，如控制饮食、减轻体重和增加体力活动有助于升高 HDL-C 。在现有的调脂药物中，烟酸和贝特类药物均可增加 HDL-C，其中烟酸疗效更为显著虽然部分他汀类药物有轻度增加 HDL-C 的作用，但大剂量他汀治疗并不能使 HD

21、L-C进一步增加，甚至有降低 HDL-C 的作用。因此，对HDL-C降低的患者，他汀类药物不具优势。20世纪 50 年代中期，烟酸作为调脂药物使用，但由于烟酸的不良反应较大，患者难以耐受，其临床应用受到限制。近年来，随着烟酸类药物剂型的改进和烟酸衍生物的出现，烟酸类药物因具有增加 HDL-C 和降低甘油三酯的作用而重新受到关注。烟酸 ( niacin)作为调脂药物已在临床应用半个多世纪。临床观察已经证实烟酸的调脂疗效确切而全面 ,既能有效地降低血浆甘油三酯 (TG)、升高高密度脂蛋白-胆固醇 (HDL-C) ,也能降低总胆固醇 (TC)和低密度脂蛋白-胆固醇 (LDL-C),而且还具有独特的降

22、低脂蛋白 (a) Lp(a)的作用。近年来，由于剂型的改进 ,尤其是缓释药型的问世 ,使其不良反应的发生率明显降低 ,其用途也不断得到扩展。烟酸具有全面而独特的调脂功效，缓释剂型的问世大大降低了其不良反应，为临床提供了一种安全、有效、经济、实用的调脂药物。烟酸他汀联合安全性好，更有利于血脂全面达标。毋庸质疑，作为四大经典调脂药物之一的烟酸将再次焕发出强大的生命力。1. 药理学1.1 药理作用烟酸在体内转化成烟酰胺，后者是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADP)的前体物质，NADH和 NADP是脂质代谢尤其是脂肪酸合成及氧化所必需的辅酶，从而影响机体的脂质代谢。

23、烟酸抑制脂肪组织内的甘油二酯酶活性而抑制脂肪组织的动员，减少脂肪组织中甘油三酯库游离脂肪酸的动员，降低血浆中游离脂肪酸含量，从而减少肝脏的 TG合成和极低密度脂蛋白(VLDL)的分泌。增强脂蛋白脂酶 (LPL)的活性，促进血浆 TG的水解，降低 VLDL浓度。减少载脂蛋白 B ( apoB)的合成，促进VLDL的分解代谢，从而降低 VLDL和 TG水平。现有调脂药物中，烟酸升高 HDL-C的幅度最大。载脂蛋白 A-( apoli pop roteinA-, apoA-)是 HDL的主要载脂蛋白，烟酸能阻断肝脏摄取apoA-。肝脏摄取的 apoA-减少，仅 HDL所含的胆固醇酯被摄取和代谢，提高

24、了 HDL的利用率。同时，烟酸还可通过增加 apoA-的合成来提高apoA-的血浆含量，升高 HDL-C。烟酸还能改变HDL的亚型分布，提高HDL2 /HDL3的比值。烟酸还可降低血浆 LDL-C和 TC水平。此作用可能是通过增强脂蛋白脂酶活性，促进血浆 TG水解，降低血浆 VLDL水平，进而减少 VLDL向 LDL的转化，从而降低血浆 LDL-C和 TC水平。Lp(a)也是心血管危险的重要危险因素。虽然作用机制仍未明确，但烟酸是目前唯一观察到能降低 Lp(a)的调脂药物，使其调脂功能更为独特而重要。烟酸降低 Lp(a)可能与减少其合成有关。1.2 药动学烟酸口服后被迅速而充分地吸收 ( 至少

25、达60%-76%的口服剂量)，主要由肝脏进行代谢。在肝中通过 2种途径生成代谢产物:共扼途径和酞胺化途径。酞胺化途径容量小，亲和力高，通过该途径可合成烟酞胺，此后再经衍生和代谢生成多种嘧啶。与此相反，共扼途径容量大，亲和力低，在酞胺化途径饱和后，烟酸和甘氨酸简单共扼结合形成烟酸甘氨酸 (NUA)，经尿排泄，可能有少量经可逆代谢再转化为烟酸。1.3 烟酸制剂的分类及不良反应 烟酸制剂根据药动学可分为3类: ( 1 )短效普通型 ( immediater el ease，IR )，为结晶状易溶解吸收的短效制剂，口服后30-60 min达血药浓度高峰，这类制剂包括国内常用来作为维生素补充药物的维生素

26、PP，国外生产的Niaor和Nicolar等。 ( 2 )长效持续释放型 ( sustained release ，SR ) ，为长效制剂，溶解释放时间多在12h以上，这类制剂有Nicobid，Goldline和含有蜡基质的Enduracin等；( 3 )中效缓释型 ( extented release ，E R ) ，其溶解释放时间为8-12h 之间，这类制剂有Niaspn、烟酸他汀复合制剂Advicor和国产的烟酸缓释片。 烟酸最主要的不良反应是潮红和肝毒性，还包括疹痒、皮疹、胃肠不适、心悸、气促、头晕、头痛、水肿、肌痛和尿酸升高等。近年来人们认识到烟酸不良反应的发生与其代谢途径有关。IR

27、型烟酸短期内被大量吸收，酞胺化途径迅速达到饱和，大部分药物通过共扼途径进行代谢，故肝脏毒性小，而潮红多见；SR型烟酸持续少量释放，大多数经酞胺化途径代谢，故潮红少见，而肝毒性大；ER型烟酸的这2条代谢途径较为平衡，故潮红和肝毒性的发生均较少见。所以，ER型烟酸是目前临床最常用的剂型，烟酸缓释剂也就常特指此类剂型。为减少烟酸缓释剂的不良反应，服用时应从小剂量开始，逐渐增至满意剂量。服用前忌食辛辣食物或饮酒，最好在睡前少量低脂饮食后服用，及服用前0.5h预先服用阿司匹林或其他非w体抗炎药。2.烟酸类药物的调脂作用烟酸类药物具有广谱的调脂作用，可作为单一或辅助治疗用药，用于高甘油三酯血症和混合性高脂

28、血症患者，在HDL-C降低或合并甘油三酯增高时尤为适用。烟酸最早作为 B 族维生素用作营养添加剂，而大剂量的烟酸通过减少脂质的生成和促进其分解而具有明显调脂作用烟酸抑制脂肪组织内的甘油酯酶活性，抑制脂肪组织的动员，从而减少肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)的合成；增强脂蛋白脂酶(LPL)的活性，促进血浆 TG 的水解降低 VLDL 浓度，使 VLDL 向LDL 的转化减少，从而降低总胆固醇和 LDL- C。因此，烟酸的调脂作用具有以下特点：全面调脂：降低总胆固醇 1530，LDL-C 525，甘油三酯 2050，Lp() 2030，降低载脂蛋白 B(apoB)和载脂蛋白 E(apoE)，升高HDL

29、-C(1535)和载脂蛋白（apoA) 在现有的调脂药物中，烟酸升高 HDL-C 的作用最强。 目前唯一具有降低 Lp()的调脂药物 。改变 HDL亚组分：提高 HDL-C2/HDL-C3 的比值，增加 apoA/ apoA，增加 HDL体积, 减少HDL密度。烟酸降低致动脉粥样硬化的脂质成分，同时升高动脉粥样硬化的保护因子水平。烟酸类与其他调脂药物疗效下如表所示，烟酸类升高 HDL-C作用最强，是惟一能够降低 Lp()的有效药物；烟酸类和贝特类药物均具有降低 TG 作用，而在降低 LDL- C 方面，烟酸类和贝特类的作用弱于他汀类药物。表 1 不同调脂药物对血脂水平的影响 药物 LDL-C

30、TG HDL-C Lp()烟酸类 5%25% 20%50% 15%35% 20%30%他汀类 18%55% 7%30% 5%15%贝特类 5%20% 20%50% 10%20%胆酸螯合剂 15%30% 可变 3%5% 3烟酸类与他汀类药物的联合应用调脂药物的联合使用能够增强全面调脂疗效及提高安全性。烟酸类与他汀类等药物联合使用，获得协同和增强的调脂效果，有助于全面改善血脂谱，并可避免大剂量他汀类的不良反应，特别适用于高胆固醇血症合并低HDL-C水平或高甘油三酯血症的患者烟酸类药物可以协同他汀类药物进一步降低 LDL-C，在降低甘油三酯升高 HDL-C 方面又强于他汀类药物。常规剂量的他汀类联合

31、烟酸类治疗与高剂量他汀类治疗比较，既能更好达到调脂目标，又可避免严重不良反应。 近期临床试验的结果显示，烟酸类与他汀类合用在全面改善血脂谱方面优于单用他汀类药物，临床心血管事件有减少趋势，且联合用药的肝损害肌病等发生率与单用他汀类药物相似，其安全性耐受性较好。因此，混合性高脂血症或高胆固醇血症合并HDL-C降低的患者，在使用他汀类药物降低LDL-C的基础上，可联合使用烟酸类药物治疗以达到更好的调脂效果。他汀类与烟酸类药物合用发生肌病的危险低于他汀类联用贝特类药物。4烟酸类药物对糖尿病血脂异常的治疗作用糖尿病患者的调脂治疗的首要目标仍是降低 LDL-C，烟酸不作为一线用药，普通烟酸不用于糖代谢异

32、常的调脂治疗。缓释型烟酸和烟酸衍生物在糖尿病人和糖耐量异常中并不使血糖难以控制。缓释型烟酸也可作为糖尿病患者不能耐受他汀或贝特时，以及使用他汀或贝特等无法充分降脂达标时的一个新选择。2型糖尿病的血脂异常主要表现为甘油三酯升高，HDL-C降低，小而密LDL增多，即致动脉粥样硬化血脂谱。烟酸具有广泛的调节脂蛋白作用，可全面纠正糖尿病患者血脂异常。由于普通烟酸可升高血糖，不利于糖尿病患者血糖的控制，可能加重胰岛素抵抗，因此不主张糖耐量异常和糖尿病患者使用普通型烟酸。近年来，一些小规模的研究评价烟酸缓释片对2型糖尿病血脂异常患者的疗效、安全性与药物耐受性。5烟酸类药物对冠心病的防治作用冠心病降脂治疗首

33、选他汀类药物，以降低 LDL-C为首要目标。应用烟酸的长期临床研究也表明，烟酸具有显著减少心血管事件和死亡率的意义。烟酸与他汀联合治疗的获益超过单用他汀的效果。烟酸与冠心病一级预防和二级预防的证据仍待积累。按照 ATP补充报告建议，对于合并低HDL-C和高甘油三酯血症的冠心病高危患者，在降低LDL-C的基础上，应考虑加用烟酸或贝特类药物。在现有的调脂治疗药物中，他汀类药物对于冠心病一级和二级预防具有最为充分的获益证据。烟酸类调脂治疗在冠心病防治中是他汀类治疗的有益补充。研究显示，冠心病合并低HDL-C患者，在长期应用他汀类药物的基础上，加用缓释烟酸可以延缓无胰岛素抵抗患者颈动脉粥样硬化的进展。

34、6烟酸类药物的安全性3种不同剂型的烟酸类药物耐受性和安全性存在差别，推荐选用中效型烟酸。下列情况不适于使用烟酸： 活动性溃疡或近期有动脉出血者； 对烟酸或产品中任何其他成分过敏者； 严重的或原因未明肝功能损害者； 严重痛风或酗酒患者，怀孕或哺乳期妇女。根据药代动力学的差别，目前临床应用的烟酸制剂可分为三类：普通型(短效型)或速释型，长效型或持续释放型，中效或缓释型。 此外，烟酸衍生物也在临床广泛使用。普通型烟酸为结晶状，易溶解，易吸收的短效制剂，口服后3060 分钟达血药浓度高峰，大部分药物通过共轭途径进行代谢生成烟尿酸(有扩血管作用)，潮红的发生多见，肝脏毒性小。普通烟酸不良反应较多，主要有

35、皮肤反应，皮肤潮红是最常见的不良反应。另外，其他系统的不良反应包括胃肠道症状(达20)，肝功能异常(烟酸3000 mg/日时，肝脏转氨酶升高约 5)，尿酸升高 (510)，血糖升高(达 10)等。相当部分的患者难以耐受普通型烟酸，这是限制其临床广泛使用的重要原因。持续释放型烟酸为长效制剂，溶解释放时间多12小时。皮肤潮红不良反应较普通型减少，但是胃肠道反应和肝毒性发生率高，也未能普遍应用于临床。肝功能损害表现为转氨酶升高，碱性磷酸酶升高，胆红素增加。缓释型烟酸溶解释放时间在8-12小时。缓释型烟酸的降脂疗效与普通型和持续释放型相同，但不良反应中潮红和肝毒性的发生均少见，耐受性和安全性优于其他两

36、种剂型，且与他汀类无配伍禁忌。 在现有的烟酸制剂中，FDA 批准缓释型烟酸是惟一有效安全的烟酸类调脂药物。7烟酸类药物的使用方法和注意事项建议从低剂量开始逐渐增至理想剂量，第 1-4 周推荐剂量为每晚 0.5 g，5-8周增加为每晚1g，8周后根据疗效及耐受性调整用药。 最大量 2g/日。维持剂量推荐 1-2g/日，睡前服药，服药前半小时可预防性服用阿司匹林 325 mg 等可降低潮红发生的频率与程度。或服前进食少量低脂饮食(如香蕉、低脂奶和饼干等)。避免与酒精、辛辣食物和热饮料同服。缓释型烟酸片不能掰开或嚼服，漏服药物时不要追加服用。第二章 烟酸生产技术研究进展及其发展趋势1. 烟酸生产技术

37、现状烟酸的生产方法很多。目前工业上多为采用氨氧化法和硝酸氧化法。其它的合成方法如电化学氧化法及生物氧化法等虽然具有各种各样的优点，但都处于实验室研究阶段，目前还没有大规模地应用于工业生产。 1.1 化学氧化剂氧化法 化学氧化剂如高锰酸钾、浓硝酸、双氧水、臭氧等可直接将3-甲基吡啶(3-MP)氧化为烟酸。高锰酸钾氧化法是将3-甲基吡啶与水混合，加热到 80，分次加入高锰酸钾，边加边搅拌。氧化剂加完后，在 90100下加热搅拌 1 h，蒸馏回收3-甲基吡啶，趁热过滤除去二氧化锰。调节pH到3.84.0，冷却到30结晶，过滤。用活性炭脱色，重结晶，得烟酸纯品。产率86 %。反应路线如图1所示。高锰酸

38、钾氧化法操作简单，烟酸产率较高，产品纯度和成色也较好，缺点是氧化剂高锰酸钾价昂且消耗量大，生产1 t烟酸需耗4 t高锰酸钾，生产成本高，并且产生污染。目前此法很少采用，仅限于在实验室中小量合成烟酸，大规模生产用硝酸氧化法。 硝酸氧化法是将 2-甲基-5-乙基吡啶(MEP)和硝酸混合物通过钛管反应器，控制反应温度和时间，反应产物经浓缩、冷却和结晶得粗品，经活性炭脱色得纯品。工艺路线如图2 所示。 化学氧化剂氧化法一般操作相对简单，烟酸的产率和纯度较高。但多数化学氧化剂价格较昂贵，且大多数化学氧化剂对环境的污染都很严重，不符合现代化工所要求的“绿色化学”的要求，所以这种生产烟酸的工艺和方法在工业上

39、正逐渐被淘汰。 2007年中国科学院理化技术研究所黄成坤等报道了在常压和低温下，在冰乙酸、乙酸乙酯和水的混合溶剂中臭氧化喹啉得到2,3-吡啶二羧酸，然后升华脱羧制备烟酸。该方法具体过程如下：将一定量的喹啉置于反应器中，加入冰乙酸、乙酸乙酯和水混合溶液，在搅拌下缓慢滴加适量的浓硫酸。加完冷却至室温置于冰水/冰盐水浴中， 在强烈搅拌下通O3/O2的混合气体3.54 h。然后将水浴温度升至30 加入30 %的双氧水50 mL反应过夜。在65 减压蒸馏后，加入NaOH溶液调节pH至0.31.0，在010 下冷却，析出白色或浅黄色颗粒状结晶。抽滤，用水和乙醇洗涤35次，得到2,3-吡啶二羧酸粗品，用乙醇

40、重结晶。将重结晶后的2,3-吡啶二羧酸置于升华装置中加热至220230 使之升华脱羧，得到白色针状晶体烟酸。当浓硫酸和喹啉物质的量之比为(1.11.5)1， 冰乙酸和乙酸乙酯的体积比为31时，2,3-吡啶二羧酸收率可稳定在66 %以上，脱羧后得到烟酸，产率高达96 %。该方法制备烟酸无污染，能耗低，产品纯度在95 %以上，是值得推广的制备方法。 1.2 氨氧化法 以3-甲基吡啶或2-甲基-5-乙基吡啶为原料，在催化剂的作用下，与氨气和空气的混合气体在高温下气相氧化，生成烟腈，然后在碱性条件下水解得烟酸。目前氨氧化法研究的热点集中在烟腈的生产过程，主要是研制新型催化剂以提高烟腈的收率。由烟腈水解

41、得烟酸的步骤相对简单。工艺路线如图3所示。 氨氧化法制取烟酸需要在较高的温度条件下进行， 常以Sb、V、Ti、Zr氧化物或其混合物作为催化剂，也可制成负载型催化剂，如采用V2O5为催化活性组分，以SiO2 - Al2O3为载体的催化剂。据报道，以VaTibZrcOx(其中a=1；b=7.58；c=00.5；x代表氧原子满足电荷平衡时所需要的数目)为催化剂，在200条件下，当3-MP氨气空气水蒸汽的物质的量之比为14204时，3-MP的转化率可达到99 %，烟腈水解的选择性也提高到99 %，反应温度和压力也大大降低。 氨氧化法的优点是原料价廉易得，反应在常压或低压下进行，生产安全可靠，是工业上制备烟酸广泛采用的方法之一。其缺点是反应温度高，从反应物到产物需要两步以上的反应，使得设备投资和生产成本提高。 1.3 空气(氧气)氧化法氧气作为一种清洁、高效的氧化剂一直是众多研究的对象。但普通氧气分子呈惰性，很难氧化其它化合物。若加入