药品新版GMP认证检查报告实例(共15页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上药品新版GMP认证检查报告企业名称*制药有限公司认证范围大容量注射剂建议证书有效期5检查时间2011.09.15-2011.09.18申请书编号GMP11*检查依据药品生产质量管理规范(2010年修订)陪同部门陪同人员职务一、检查的情况专述：按照国家局药品认证管理中心的部署，由*、*、*3人组成的检查组于2011年9月15日至2011年9月18日，对*制药有限公司的大容量注射剂车间进行了GMP认证现场检查。*省局安监处唐小波任观察员。1、申请认证企业概述*制药有限公司成立于1998年，注册资本3000万元，注册地址：西安市高新区科技六路西端18号，原名为“*怡悦制药有

2、限公司”，2005年7月更名为“*制药有限公司”。公司于2001在高新区科技六路西端建成总占地面积12801.25 平方米，其中建筑面积8710.34平方米的标准厂房，绿化面积5081.32平方米。2010年12月固体车间通过*省食品药品监督管理局的GMP证书到期重新认证。2010年3月经*省食品药品监督管理局批准*制药有限公司兼并收购*制药有限公司。本次申请认证的玻璃瓶输液生产线属兼并收购迁址新建项目。 本次认证为新建的玻璃瓶大容量注射剂生产线一条，仅有乳酸左氧氟沙星注射液一个品种。该生产线于2010年11月通过*省食品药品监督管理局检查，批准增加大容量注射剂生产范围；又于2010年12月通

3、过*省食品药品监督管理局对部分大容量注射液产品进行的处方工艺核查。因该企业玻璃瓶大容量注射剂生产线为新建生产线，为第一次认证，无变更。本次认证的大容量注射剂车间位于公司总平的南部，一层为大容量注射剂生产车间，面积1090.8平方，按GMP要求设置设计，设备选型基本合理；生产区人流物流线路较为清晰合理，生产车间由无洁净级别的控制区和洁净级别分为A/C、C级的生产区域构成。仓储位于该车间二层，设有收货、待验、合格、不合格、退货或召回、阴凉物质存放的专用区域等。该公司现有在册员113人，其中大中专以上员工64人，占全体员工57%，其中具有与医药相关专业的员工有62人，占全体员工55%。由于本次认证为

4、该公司兼并迁建大容量注射剂生产线的首次认证，*省局针对本次认证，对该公司核发了乳酸左氧氟沙星注射液2个规格（规格为100ml：0.1g，100ml：0.2g）的药品再注册批件，并注明 “仅用于GMP认证”。本次申请认证过程中生产的乳酸左氧氟沙星注射液一个品种的2个规格的产品，企业应在取得大容量注射剂生产线GMP认证证书后完善后续事宜，*省局应对该公司仅供GMP认证的试生产相关的产品按照相关规定做销毁处理。2、检查简述该公司本次申请药品GMP认证的玻璃瓶大容量注射剂车间为一条大容量注射剂生产线；生产剂型为大容量注射剂（玻璃瓶）；该企业现有一个供认证品种：乳酸左氧氟沙星注射液（规格为100ml：0

5、.1g，100ml：0.2g），检查组通过对以上产品特性进行了分析，认为本检查清单将以生产过程控制和灭菌工艺作为此次检查的重点。检查基本内容包括：以机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检等内容以及特别是无菌生产工艺的执行情况展开检查。此外，基于风险控制和系统管理控制理论将厂房，设施，设备系统、空调系统、制水系统、压缩空气系统、人员管理系统、物料与产品管理等各系统，采用从“源头”到终端（使用点）品质考评，采取沿线追溯的检查方法，通过各系统的设计、安装确认、性能确认、运行维护、风险分析、预警控

6、制、产品（使用终端的品质保障）进行检查，对该公司的质量管理目标的实现进行深入、系统、完整的评价。本次检查中动态检查了现场正在生产的乳酸左氧氟沙星注射液（生产批号：；规格为100ml：0.1g）的生产过程，并采取查阅该品种的三批试生产记录（批号分别为：、）的方式，对乳酸左氧氟沙星注射液（生产批号：；规格为100ml：0.1g）从原料购进到产品入库的全过程进行了检查。经查，该产品的生产工艺符合要求，原料购进渠道合法，原辅料均按质量标准进行了检验，中间体按内控标准进行了检验，产品入库按质量标准进行了全检。二、检查情况汇总评估如下：（一）质量管理检查组根据质量保证系统、药品生产质量管理和质量控制的基本

7、要求，查阅了相关文件，并对该公司提供的质量部门组织机构图等有关信息进行了核对。1.该公司确定了质量目标，质量管理的范畴涵盖产品的技术转移、生产、质控、放行、储存、运输过程等生命周期全过程；厂房设施、设备、设施及相关人员配备到位，能满足产品的工艺和标准要求。2.建立了质量保证系统，明确了各部门职责，有相适应的文件体系，验证和记录完整。3.质检场所、设施、设备基本能够满足生产需求，设备、量具、仪器经过了校准，制定了检验操作规程并按规程实施检定，并进行了记录。4.对质量风险实施了风险管理和风险控制。（二）机构与人员检查中核实了该公司的组织架构、职责分配以及履职情况。1、企业管理机构健全，质量管理部门

8、独力行使职权，质量检验、质量控制分别设立，人员配备到位，质量管理人员共12人，其中质量控制6人，质量保证4人。全员进行了理论和岗位操作培训，但个别人员的的岗位操作培训还不到位。2、关键岗位管理人员的资质和实践经验符合规范要求：企业负责人*，药剂专业，从药年限18年。2010年3月任*制药有限公司总经理。企业总工（兼质量授权人）：*，制药工程硕士，从药年限16年。09年任*制药总工兼质量授权人。质量总监*：主管质量管理（质量保证、质量控制）工作 ，中药专业，本科学历，高级工程师，执业药师，从事药品生产质量管理工作二十多年，有能力对药品质量管理的实际问题做出正确判断和处理。质量保证部由*负责，本科

9、学历，具有近十年从药经验，具备丰富的质量管理经验。质量控制部由杜鑫负责，大专学历，具有近十年工作经验，具备丰富的质量分析及质量检验的经验。生产部部长*：本科学历，工程师，从药20余年；2003年至今在*制药有限公司任生产部长。工程部部长*：大专文化，设备工程师，从事设备管理工作十多年。有较丰富的设备管理经验，有能力作好设备维护保养、消防、安全管理工作。经检查发现人员与组织机构系统存在如下缺陷：一般缺陷项：1、部分从事药品操作的人员岗位SOP培训不到位，如：压缩空气岗位操作员工现场回答问题不准确；部分新进厂员工培训档案中缺少上岗培训确认内容。（27）（三）厂房与设施、设备本次申请认证范围为玻璃瓶

10、大容量注射液（最终灭菌）生产线一条，按照生产工艺流程和所要求的空气洁净度等级进行划分，布局基本满足生产需要，设计布置基本符合GMP（2010版）。该公司大容量注射剂车间位于厂区的南部，于2010年3月按照玻璃瓶大容量注射剂工艺布局建设而成。2010年05月30日净化改造施工完成并投入使用。一层为输液注射剂生产车间，面积1090.8平方，C级洁净区面积339.6平方，主要分布原辅料储存间、原辅料称量间、活性炭称量间、浓配、稀配、精洗、灌装、上塞压塞、轧盖、中间产品控制室、人流更衣及缓冲间、工衣洗消整理、容器具清洗存放、洁具间等工作区域。胶塞漂洗间、灌装加塞间为局部A级。该建筑主体为三层钢筋混凝土

11、现浇整体式框架结构，外墙表面贴瓷砖，内表面贴净化夹心彩钢板，各功能间采用净化夹心彩钢板分割。地面为环氧自流平地坪。车间生产线布置自东部起至西部结束，该生产线由千山制药机械有限公司生产，由粗洗机、精洗机、灌装加塞机、轧盖机、自动上下瓶机、灯检机、贴签机等设备组成流水线，无物料往复运动。不同洁净级别设置缓冲间，压差保持10帕以上，生产设备采用各自动力单独控制，相接连成流水线，无设备穿越不同洁净级别现象。所有对外的部位均用净化夹心彩钢板密封，所有关键设备均是316L不锈钢材质。人物流通道分别设置，进入洁净区均经过缓冲、净化，不相互妨碍。该车间设计基本合理，结构紧凑，各项功能间齐全，可以满足生产过程中

12、的需要，保证不会造成混淆、相互污染。仓库、贮存区域位于该建筑二层，设置专用电梯，保证物料进出。分别设置待验、合格、不合格、退货或召回、阴凉物质存放的专用区域。可以满足原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品的储存。建造有专用的通风设施，照明设施符合仓储照度要求。各个仓储区均安装温湿度计，能够满足物料或产品对贮存条件和安全贮存的控制，不合格、退货或召回的物料或产品设有隔离存放区域。.大输液车间洁净厂房空调净化系统由西安利君医药设计有限公司设计。配备独立专供ZK-21型组合空调一台，由吴江市永大空调净化有限公司生产，总送风量为21000立方米/小时，初效过滤G4级、中效过滤F8

13、级、高效过滤器为F14。大输液车间洁净厂房主要分布原辅料储存间、原辅料称量间、活性炭称量间、浓配、稀配、精洗、灌注、上塞压塞、轧盖、中间产品控制室、人流更衣及缓冲间、工衣洗消整理、容器具清洗存放、洁具间等工作区域。其中洁净区分设C级区339.64m2，C级背景下A级区11.16m2。输液注射剂车间有独立的空调净化系统。系统由新风采集混合、送回风管道、组合空调机箱以及粗、中、高效空气过滤器组成。系统内置臭氧发生器，用于洁净区域的灭菌。冷水机组的冷量为694KW，冷水机组输送冷水至大输液车间洁净厂房空调可满足夏季制冷的要求。空调机组由送风段、回风与新风混合段、粗效过滤段、表冷段、加热段、加湿段、中

14、效段等组成，送风管末端洁净室入口处安装高效过滤器。空气经过初、中、高三效过滤后送入洁净室，气流采用顶送侧回。局部安装A级层流罩（灌装间）。温度控制在2024度，相对湿度控制在4565%，回风利用率62.6%，洁净区与室外大气压差大于10帕且称梯度增加，洁净走廊相对大气压差大于15帕、灌装间为20帕，不同级别功能区域保持10帕左右相对压差。净化区域换气次数不小于20次/小时。进行了安装确认、运行确认、性能确认，验证结果符合要求。公司制定了净化空调系统相关的运行、维护管理规程文件。定时记录和检查系统的温湿度、压差等参数，对系统进行日常、定期维护和检修；并对洁净区环境进行动态监测悬浮粒子数、沉降菌、

15、浮游菌，制定警戒限度与纠偏限度为：悬浮粒子数警戒限度0.5m ，5um15000；纠偏限度0.5m5um 23000；沉降菌警戒限度30cfu/4小时，纠偏限度40 cfu/4小时；浮游菌警戒限度60 cfu/m3，纠偏限度90cfu/m3 。系统运行稳定，洁净区监测结果符合要求。该公司工艺用水设施有纯化水、注射用水和纯蒸汽系统。制剂车间注射用水的终端储罐和输送管道均选用316L不锈钢材料，制剂车间的纯化水终端储罐和输送管道采用304不锈钢材料。制药用水的管路全部按照单管闭路循环管路施工，无盲管。使用前全部经过钝化处理，各单独的单管闭路循环管路均可采用纯蒸汽灭菌。在各用水点近端安装有过滤器，保

16、证制药用水使用前得到过滤。储罐上均装有疏水性呼吸器纯化水、注射用水系统均进行了验证，验证结果表明符合使用要求。纯蒸汽发生器经过验证，符合生产需要的纯蒸汽，以提供生产中湿热灭菌的热源。纯水系统主要由预处理、二级反渗透、及紫外线杀菌和过滤等四大部份组成。生产能力为6吨/小时。该公司对水系统设立了以电导率为控制参数的动态监测方案，纯化水制定警戒限度为1.5s/cm，纠偏限度为1.8s/cm；注射用水制定警戒限度为0.8s/cm，纠偏限度为1.0s/cm；车间使用的注射用水作为原料管理，纯化水罐的合格纯化水为原料水，经过六效列管式蒸馏水机，采用纯蒸汽为能源分别蒸馏、冷却，合格的注射水储存于316L的储

17、罐，储罐安装板式换热器，保证储存条件要求。注射用水系统由蒸馏水机、纯蒸气发生器、微孔过滤器和循环管道等部分组成，用于生产符合药典标准规定的制药用注射用水。该公司动力所用压缩空气系统，采用上海浪潮机器有限公司OGLC45A单螺杆式压缩机、储气罐、高温冷冻干燥机、LC-8离心式油水分离器、LT-8主管路过滤器、LT-8主管路过滤器、LH-8除臭活性炭过滤器、管路等组成的压缩空气系统。主机排出的空气经LC-8油气分离器后送入压缩空气储罐，再经LT-8主管路过滤器后送入冷干机，除去压缩空气所含水分，最后经LT-8主管路过滤器、LH-8除臭活性炭过滤器得到符合生产要求的洁净空气后通过不锈钢管道送到各用气

18、点，终端采用0.22u过滤器进行除菌过滤。经检查发现厂房与设施、设备系统存在如下缺陷：主要缺陷项：1、玻瓶精洗缓冲间水蒸汽处理效果不佳。（71）注：检查组在检查期间，该公司对该项缺陷进行了整改。经现场确认，该公司在设备输送带上加装了密闭除湿装置，水蒸汽得到有效控制。一般缺陷项：1、物料进入洁净区的缓冲间外清自净SOP内容不完整，地架设计不合理，不能充分自净。（47）2、空气净化系统臭氧灭菌记录中未体现直排风机关闭状态。（80）3、起泡点测试记录中未记录除菌过滤器的编号或位置以及润湿液名称。（86）4、制水岗位在线监测注射用水记录中，只记录总送水口水温，对回水口温度计只观察，未做记录。（100）

19、（四）物料与产品该公司设立了相应的原辅料、包装材料及成品阴凉库，仓库设立了待检区、合格区、不合格区和退货区。标签、说明书专柜存放、专人保管、计数发放。设立了取样间，使用具备相应洁净级别的取样车按照操作规程进行取样。制定了相应的物料管理规程和岗位操作SOP。企业所用的直接接触药品的内包材供应商经评估后使用。该公司使用的原料乳酸左氧氟沙星由河南天方药业有限公司购进、钠钙玻玻璃瓶由广汉市玻璃制瓶有限公司购进、丁基胶塞由江阴市永红橡塑有限公司该公司。对主要物料供应商进行了审计，制定了合格物料供应商目录。经检查发现物料与产品系统存在如下缺陷：一般缺陷项：1、原辅料库内存放的生产后退回的乳酸左氧氟沙星原料

20、（批号，共购进1桶），外包装未见抽样证，内袋包装上未附物料标签。（112）（五）确认与验证该公司制定了验证主计划，包括企业的厂房、设施、设备和检验仪器的确认和生产工艺、操作规程和检验方法的验证，根据验证结果撰写了验证报告。验证类型包括预验证、同步验证、回顾性验证等。重点抽查了乳酸左氧氟沙星注射液工艺验证、空调系统验证、制水系统验证、压缩空气系统验证、水浴式灭菌柜验证、湿热灭菌柜验证、脉动真空灭菌柜验证、全自动箱式精洗机再验证、灌装加塞机再验证、药液灌装机清洁验证等验证方案与报告，该公司基本上能够保持持续的验证状态。但该公司在整体验证中原始数据归档方面仍存在一些欠缺。经检查发现验证管理系统存在如

21、下缺陷： 一般缺陷项：1、压缩空气系统验证中对残油、残水的判定方法不精准。（138）2、空调系统验证过程中未对组织气流进行评价。（140.4）（六）文件的管理建立了包括质量标准、SOP、管理规程、记录、日志、报告等的文件系统，管理文件的制定、分发、修订、收回、销毁等规定能进行控制。按类型制定文件的有效期和定期回顾期限。按要求制定了质量标准、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录文件，批生产、包装记录能够对产品的生产过程进行追溯。但批生产记录内容还不够全面。经检查发现文件系统存在如下缺陷：一般缺陷项：1、重金属检查法操作规程（ZL-SOP-0021-1）未按照2010年版药典勘误表内容及时修订。

22、（158）2、乳酸左氧氟沙星注射液（规格100:0.1g 批号）含量测定项，色谱条件与系统适用性试验的色谱图未纳入批检验记录。（160）3、部分工艺参数未纳入批生产记录，如：（1）稀配工序SOP规定工艺用水强制冷却温度至40-50，但记录中只体现冷却时间，未体现具体冷却温度；（2）批号为的乳酸左氧氟沙星注射液的批生产记录无灌装间终端过滤器使用前后起泡点监测数据。（175.6）（七）生产管理该公司根据经批准的注册工艺和法定质量标准，制定了产品工艺规程、标准操作规程和批生产记录。制定并实施了避免污染和交叉污染的措施。制定了生产组织管理制度和设备、容器的清洗、消毒、状态程序。在生产现场能够见到相应的

23、SOP和批生产记录，操作人员能够按照相应得SOP进行生产、清场等操作和记录，无委托生产情况。该公司的乳酸左氧氟沙星注射液为最终灭菌产品，灭菌条件为11530分钟。主要的工艺流程为原料的称量浓配稀配过滤灌装加塞轧盖灭菌灯检贴签包装入库。检查组对该品种的生产过程进行了检查。现场时动态生产的批次为，规格为100ml:0.1mg，批量为10000瓶。（八）发运与召回该公司制定了产品发运标准管理规程和药品召回管理规程，将召回分为一级、二级和三级，召回记录保存至药品有效期后三年。目前尚无生产产品放行。（九）该公司制订了自检管理规程，并按照文件要求，对GMP实施情况进行了相对全面的自检，并形成自检报告。（十

24、）质量控制和质量保证该公司建立了较为完善的药品质量管理体系，设立了质量保证部、质量控制部，配备了足够且符合要求的人员与设施，履行质量保证与质量控制职能，建立了相关质量管理规程，并得到较好实施。1、实验室位于办公综合楼三楼，布局合理，环境整洁；理化检验、仪器分析、微生物限度检查分区，所用仪器性能完好，均已检定/校准校准，并在效期内使用，人员数量、检测能力等能满足产品需要。2、建立了取样、留样、检验操作等SOP，实验室检验主要依据药品注册批准质量标准和药典的方法，方法经过验证确认。试剂试液、培养基、标准品能够按照规范进行管理。3、该公司按文件规定对每批成品和原辅料进行了留样，按中国药典规定进行了乳

25、酸左氧氟沙星注射液100ml:0.1mg规格3批产品持续稳定性考察。5、已建立了年度质量回顾、OOS、变更控制系统、偏差处理、纠正和预防措施的操作规程。6、建立物料供应商的管理规程，能结合物料质量情况、考虑风险管理进行选择物料供应商。7、已建立不良反应监测和报告制度，收集到的药品不良反应信息能按要求向当地药品监督管理部门报告。经检查发现质量控制和质量保证系统存在如下缺陷：一般缺陷项：1、阴凉留样库留样记录中乳酸左氧氟沙星注射液（规格100:0.1g批号）剩余数量181瓶，实际剩余数量为191瓶，帐卡与实物不符。（225）2、检验菌种台帐内容不完整，如：未记录菌种来源、原始代数和批号信息；菌种灭

26、活记录中缺少灭活的菌种编号。（226）3、注射用水水质监测及趋势分析报告中，只有参数记录，未做趋势评价。（266）三、结论1、总体风险评估：按照质量风险管理要求结合该公司实际总体评估如下：（1）该公司申请认证的车间仅有一条终端灭菌品种生产线，仅生产一个品种：乳酸左氧氟沙星注射液，共有2个规格，分别为规格为100ml：0.1g，100ml：0.2g，据此特点，其生产车间内品种间交叉污染发生可能性较小。（2）该公司管理层多数具有较丰富的从事药品生产及管理经验，质量管理、生产管理队伍及生产操作员工队伍相对稳定，生产、检验操作人员等技术操作较为熟练较大程度地降低了风险。（3）该公司厂房设计和生产设备的

27、选型基本合理，能够满足所生产产品的需求。综上所述,经检查组讨论认为该公司此次申请认证的玻璃瓶大容量注射剂车间，总体风险较小、可控。2、总体评价结论如下：该公司建立了较为完善的药品质量管理体系，确定了质量方针和质量目标，配备了相应的技术管理人员，生产检验设施设备与生产品种规模相适应，建立了文件管理体系，生产和质量管理体系能够持续改进，验证不断完善，偏差纠正和预防措施、变更控制、风险管理等已经初步，并用于生产和质量管理，但企业的质量管理系统尚待进一步完善。综合判定：该公司申请认证的玻璃瓶大容量注射剂车间基本符合药品生产质量管理规范（2010年修订）要求，建议在企业完成缺陷项目整改后予以通过。注：本

28、次检查报告所反映的缺陷项目不代表企业存在的全部问题。整体缺陷情况：严重缺陷：无主要缺陷2项：1、玻瓶精洗缓冲间水蒸汽处理效果不佳。（71）注：检查组在检查期间，该公司对该项缺陷进行了整改。经现场确认，该公司在设备输送带上加装了密闭除湿装置，水蒸汽得到有效控制。2、制水岗位在线监测注射用水记录中，只记录总送水口水温，对回水口温度计只观察，未做记录。（100）一般缺陷15项：1、部分从事药品操作的人员岗位SOP培训不到位，如：压缩空气岗位操作员工现场回答问题不准确；部分新进厂员工培训档案中缺少上岗培训确认内容。（27）2、物料进入洁净区的缓冲间外清自净SOP内容不完整，地架设计不合理，不能充分自净

29、。（47）3、空气净化系统臭氧灭菌记录中未体现直排风机关闭状态。（80）4、起泡点测试记录中未记录除菌过滤器的编号或位置以及润湿液名称。（86）5、原辅料库内存放的生产后退回的乳酸左氧氟沙星原料（批号，共购进1桶），外包装未见抽样证，内袋包装上未附物料标签。（112）6、压缩空气系统验证中对残油、残水的判定方法不精准。（138）7、空调系统验证过程中未对组织气流进行评价。（140.4）8、重金属检查法操作规程（ZL-SOP-0021-1）未按照2010年版药典勘误表内容及时修订。（158）9、乳酸左氧氟沙星注射液（规格100:0.1g 批号）含量测定项，色谱条件与系统适用性试验的色谱图未纳入批

30、检验记录。（160）10、部分工艺参数未纳入批生产记录，如：（1）稀配工序SOP规定工艺用水强制冷却温度至40-50，但记录中只体现冷却时间，未体现具体冷却温度；（2）批号为的乳酸左氧氟沙星注射液的批生产记录无灌装间终端过滤器使用前后起泡点监测数据。（175.6）11、阴凉留样库留样记录中乳酸左氧氟沙星注射液（规格100:0.1g批号）剩余数量181瓶，实际剩余数量为191瓶，帐卡与实物不符。（225）12、检验菌种台帐内容不完整，如：未记录菌种来源、原始代数和批号信息；菌种灭活记录中缺少灭活的菌种编号。（226）13、注射用水水质监测及趋势分析报告中，只有参数记录，未做趋势评价。（266）14、C级区参观用无菌鞋没有编号，无法确认清洗的唯一性。（无菌附录26）15、灭菌工序灭菌格车单向运行轨道控制设施（单向阀）管控不到位。（无菌附录68）需要说明的其他问题：无组员签字观察员签字中心人员签字组长签字 年 月 日专心-专注-专业