IL-6：“我本就天生强大-何须自然要强”(共6页).docx

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1、精选优质文档-倾情为你奉上IL-6：“我本就天生强大，何须自然要强”IL-6作为细胞因子中的“超级明星”，堪比“梅罗”，“进可攻，退可守”。IL-6在人体代谢、自身免疫、细胞分化、疾病治疗等方面都有重要作用。IL-6信号传导通路中的不同分子更是作为多种疾病治疗的靶点，被用来开发抗体药物。下文我们将会对这些进行综述概括。白介素IL-6属于多效细胞因子，仅仅是“昵称”就有一大堆：B细胞分化因子、干扰素2、肝细胞刺激因子、细胞毒性T细胞分化因子和B细胞刺激因子-2。IL-6在功能方面更是强大，能够促进T细胞群体扩增和活化以及B细胞分化，调节急性期反应，可以影响血管疾病、脂质代谢、胰岛素抵抗、线粒体活

2、动、神经内分泌系统和神经心理行为的激素样属性。此外，IL-6促进破骨细胞和血管生成的分化、角化细胞和肾小球膜细胞的增殖、以及骨髓瘤和浆细胞瘤细胞的生长。IL-6还可以控制各种稳态功能，包括葡萄糖代谢、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，影响心情、疲劳、抑郁、以及造血。IL-6的“天生强大”还体现在：它几乎可以由所有的基质细胞和免疫系统细胞产生。IL6 is secreted by monocytes and macrophages after engagement of Toll-like receptors (TLRs) by, for example, lipopolysaccharides

3、 (LPS); by fibroblasts, keratinocytes, astrocytes and endothelial cells after IL1 stimulation; and by subsets of activated B cells and T cells and by microglial cells after viral infection14. IL6 is important for regulating B cell and T cell responses and for coordinating the activity of the innate

4、and the adaptive immune systems. Moreover, IL6 is needed for regeneration of the liver15.From Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages 395412 (2018)（英文做成引文的格式，卡片的样式）IL-6表达的主要激活因子是IL-1b和肿瘤坏死因子，当然，IL-6的合成还有其他途径促进，如Toll样受体、前列腺素、脂肪因子、应激反应和其他细胞因子。IL-6的产生可通过微小RNA（例如let-7a）、RNA结合蛋白（例如Lin28B和Arid5a）、R

5、NA酶（例如regnase-1）和昼夜节律控制因子如“时钟基因Per1”等进行调节。IL-6功能强大，来源多样，但是表达量却不能过高，不能“要强”。在正常人体的血清中IL-6生理浓度相对较低（1-5pg/ml），但是当一些疾病发生时，它的浓度就会急速上升。在极端情况下，比如脑膜炎球菌败血性休克中，IL-6的表达量可以达到每毫升几微克，是正常生理浓度的近千倍。研究证明，IL-6在感染、自身免疫或癌症的情况下会快速诱导，大量表达，IL-6含量增加能更好地预测疾病。IL-6的急性表达可以刺激各种细胞群体在人体产生以防御为主的非特异性反应，诱导广谱的急性期蛋白表达，如C-反应蛋白（CRP）、血清淀粉样

6、蛋白A（SAA）、纤维蛋白原、铁调素、触珠蛋白和抗胰凝乳蛋白酶。当然IL-6也可以减少白蛋白、细胞色素P450、纤连蛋白和转铁蛋白等多种蛋白的表达。IL-6控制B细胞和体液免疫（见下图）。IL-6可控制B细胞和浆细胞的生存、种群扩增和成熟。例如，通过STAT3调节转录因子Blimp-1与抗体分泌，并且产生大量免疫球蛋白血浆细胞。IL-6还控制T细胞中IL-21的表达，IL-6和IL-21的STAT3活化增强Bcl-6的表达和TFH细胞的产生。Blimp-1和Bcl-6的活性相互抵消，这种相互关系影响淋巴细胞分化和淋巴细胞功能。通过Toll样受体对B细胞的先天活化也控制B细胞产生。IL-6与IL

7、-1b组合提供了产生IL-10分泌调节性B细胞的必需信号。IL-6在多种癌细胞中过量表达。IL-6和STAT3信号传导不仅对于肝脏中的癌症发展是重要的，而且在其它组织如肺、乳腺、肠上皮和造血室中也是必需的，这表明癌细胞更广泛依赖IL-6信号传导。总之，癌细胞中的IL-6信号传导具有促进肿瘤生长、进展和复发的巨大危险。白介素IL-6是肥胖和糖尿病研究中最突出的炎症细胞因子之一。IL-6通常用作肥胖相关的的标志物，因为其血清浓度与脂肪量增加呈正相关。IL-6信号传导主要有3种通路，即经典信号传导、反式信号传导和反式呈递。在经典信号传导通路中，IL-6与其受体IL-6R结合，形成复合物，再与膜蛋白g

8、p130结合，启动细胞内的信号传导。IL-6R仅在少数细胞表达，如肝细胞、一些白细胞和上皮细胞，但gp130几乎可以在所有细胞上表达。研究发现表达gp130但不表达IL-6R的细胞不能结合IL-6引起信号反应。在反式信号传导通路中，IL-6R以可溶形式（sIL-6R）存在。sIL-6R与IL-6结合的亲和力与IL-6R相似，其结合复合物与gp130结合，进而启动细胞内的信号传导。在经典信号通路中，很多细胞由于不表达IL-6R，而不能响应IL-6信号，但是这类细胞中有些可以被sIL-6R-IL-6的复合物刺激，响应IL-6信号，引起细胞信号传导。反式呈递信号通路是近期研究发现的，主要发生在提供I

9、L-6信号的树突细胞和接受IL-6的T细胞的抗原特异性相互作用。IL-6与树突细胞内的IL-6R结合后，被运输到质膜，识别T细胞并响应gp130，使T细胞中的STAT3磷酸化，启动信号传导过程。IL-6在细胞内的信号传导主要通过JAK1发生。以上三种不同的信号通路模式都会通过gp130的同二聚化中会聚于质膜，激活细胞内的RAS-MAPK-PI3K信号通路以及STAT1和STAT3的磷酸化和活化。一旦磷酸化，STAT3形成同二聚体并在细胞核中充当转录因子。Tyr-759充当衔接分子SHP2（也称为PTPN11）的停靠位点，其对于启动PI3K-AKT和MAPK信号传导途径是重要的。Tyr-759也

10、是细胞因子信号传导3（SOCS3）的负反馈蛋白抑制因子的停靠位点，其导致信号传导的抑制。SRC激酶家族成员YES和SRC使YAP1磷酸化，YAP1因此易位至细胞核，在那里它与转录因子相互作用以控制与细胞生长和增殖相关的基因的转录。针对IL-6信号通路，研究开发了一些列靶向IL-6信号步骤的抑制剂，比如抑制IL-6、IL-6R、gp130、STAT3等。通过对IL-6蛋白结构的研究，发现IL-6阻断位点有三个。IL-6R可以在IL-6结合位点被抗体靶向，也可以让抗体结合IL-6-sIL-6R复合物，阻断IL-6反式信号传导。在细胞内，JAKs可以被不同选择性的小分子激酶抑制剂阻断，STAT3也可

11、被CpG-STAT3诱饵或CpG靶向。这些抑制剂有些已经用于临床治疗，还有一些在科研实验阶段。IL-6已经被确认为许多疾病的驱动信号。许多疾病的动物模型也揭示了IL-6在疾病发展中的病理作用，并且通过基因敲除或施用抗IL-6或抗IL-6R抗体的IL-6阻断可以抑制预防性或治疗性疾病发展。例如，IL-6阻断策略明显地限制了IL-6转基因小鼠类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、C肽诱导的肌炎等疾病。目前对于IL-6及其相关分子抗体的研究应用，已经扩展到多种类别的疾病，如器官特异性自身免疫性疾病，包括克罗恩病、复发性多软骨炎、获得性血友病A、自身免疫性溶血性贫血，以及慢性炎性疾病如成人发病Sti

12、ll氏病、淀粉样蛋白A淀粉样变性、风湿性多肌痛、缓解血清阴性对称滑膜炎与斑点水肿、贝切特氏病、葡萄膜炎、移植物抗宿主病和肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征。这些新型生物制剂通过抑制IL-6与跨膜和可溶性IL-6R结合来阻断IL-6介导经典和反式信号传导途径。说到IL-6，就不得不说一下细胞因子风暴。研究发现细胞因子风暴已经成为影响细胞免疫治疗效果的重要因素，尤其在Car-T治疗中。IL-6可以作为细胞因子风暴中疾病严重程度和预后指标的生物标志物，其表达优于TNF-和IL-1。通过触发反式信号传导途径，高浓度的IL-6可以诱导血栓形成、血管渗漏和心肌功能障碍相关的各种病理功能，导致组织缺氧、低血压、多器官功能障碍和弥散性血管内凝血。单独给药tocilizumab（一种IL-6抑制剂），可以快速的改善细胞因子释放综合征，对血清中细胞因子如IL-6、IFN-、IL-8、IL-10和MCP-1的表达水平产生影响。IL-6作为一种多生理功能的关键细胞因子，调节免疫细胞增殖和分化。IL-6信号传导的失调与炎症、淋巴增殖性疾病等有关。目前，针对IL-6、IL-6R及相关激酶（JAK）等抑制剂抗体药物已经用于临床，但是哪种阻断方式更有效，副作用更小，怎样维持IL-6的稳态功能，避免因IL-6缺乏导致对病毒、寄生虫和细菌感染的先天和适应性免疫受损，需要进一步的研究。专心-专注-专业