盐酸伪麻黄碱盐酸非索非那定复方缓释胶囊的研究.ⅰ.基于qbd理念的处方优化-黄韵然.pdf

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1、419 中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016，47(4)，bi药物制剂、|t盐酸伪麻黄碱盐酸非索非那定复方缓释胶囊的研究I基于QbD理念的处方优化黄韵然，卢克伟，陈玲，刘英，梁超峰+(广州医药研究总院有限公司，广东广州510240)摘要：采用空白丸芯上药和流化床包控释衣制备盐酸伪麻黄碱缓释小丸，再包以盐酸非索非那定药层和隔离层，得标题胶囊。引入质量源于设计(QbD)理念，采用BoxBehnken Design一响应面法(BBDRSM)优化盐酸伪麻黄碱缓释小丸的关键参数，即羟丙甲纤维素(HPMC)隔离层增重、控释层包衣液中乙基纤维素(EC

2、)与HPMC的质量比及控释层增重。结果表明，缓释小丸的隔离层增重为2、EC与HPMC比例为350：1、控释层增重为175时，其中的盐酸伪麻黄碱释放符合拟定的释放标准。由此制备的复方缓释胶囊符合拟定的标准，工艺稳定、可行。关键词：流化床；缓释胶囊；盐酸伪麻黄碱；盐酸非索非那定；质量源于设计(QbD)；BoxBehnken Design响应面法中图分类号：R9449 文献标志码：A 文章编号：10018255(2016)04-0419-05DOI：1016522jcnkicjph201604012Research of Compound Pseudoephedrine Hydrochloride

3、and Fexofenadine HydrochlorideSustainedrelease CapsulesIQbD Approach in Preparation OptimizationHUANG Yunran，LU Kewei，CHEN Ling，LIU Ying，LIANG Chaofeng木(Guangzhou Institute ofPharmaceutical Industry Co，Ltd，Guangzhou 510240)ABSTRACT：This research focused on the preparation of pseudoephedrine hydrochl

4、oride sustainedrelease pelletsby fluid-bed technology of drug layering and sustained-release coatingThen fexofenadine hydrochloride layer andthe isolation layer were coated on the above sustainedrelease pellets in sequence to obtain the title capsulesBasedon the concept of design of experiments(QbD)

5、，the critical quality attributes(CQAs)of the sustained-release pelletswere optimized with Box-Behnken Design and response surface methodology(BBDRSM)These Parameters wereconfirmed as weight gain of hypromellose(HPMC)layer(isolation layer)，weight ratio of ethylcellulose(EC)toHPMC in the sustained-rel

6、ease layer and weight gain of the sustained-release layerThe results showed that the releaseof pseudoephedrine hydrochloride from the optimal sustainedrelease pellets prepared under the conditions of 2weightgain of HPMC layer,EC to HPMC in a 350：1 ratio and 1 75weight gain of the sustained-release l

7、ayer complied withthe standardThe preparation process was stable and feasibleThe quality of the final capsules complied with the standardaswellKey Words：fluidbed；sustained-release capsule；pseudoephedrine hydrochloride；fexofenadine hydrochloride；design of experiments(QbD)：Box-Behnken Design and respo

8、nse surface methodology收稿日期：20160121基金项目：广州市海珠区科技计划项目(2013-cg一22)、广州市科研条件建设项目(穗科信字201222410号)作者简介：黄韵然(1986一)，女，硕士，工程师，从事口服固体缓控释制剂、脉冲给药系统的研究。Teh 02066284077Email：lavinia923163tom通信联系人：梁超峰(1968)，男，硕士，主任药师、高级工程师，从事调释(缓控释及迟释)制剂的研发及产业化研究。T纠：02066284076Email：33306369I163tom作为无嗜睡作用的H受体拮抗剂盐酸非索非那定(fexofenadi

9、ne hydrochloride，1)，是治疗过敏性鼻炎的首选药物，能有效缓解临床症状；盐酸伪麻黄碱(pseudoephedrine hydrochloride，2)为肾上腺素受体激动剂，能选择性收缩鼻黏膜血管，使鼻塞减轻、清鼻涕减少怛1。两者组合能协同缓解过敏性鼻炎的症状一。但1消除半衰期较长(平均为万方数据中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016，47(4)14 h)，而2半衰期较短(平均为7 h)，一般1日需给药3次。为协调给药频率，得到平稳的血药浓度，同时方便用药，Sanofi Aventis公司开发了二者的双层缓释片(Telfas

10、tD12H，含1 60 mg和2 120 mg)并在美国上市H1，但至今仍未进入国内。为满足国内的临床需求，以TelfastD12H为参比，运用流化床包衣技术制备复方小丸，改剂型制成复方缓释胶囊。本品己于2015年在国内上市。本研究引入FDA和ICH推荐的质量源于设计(QbD)理念，采用实验设计(design of experiments，DoE)的BoxBehnken Design一响应面法(BBDRSM)优化关键操作参数(2小丸的隔离层增重、控释包衣增重、控释膜包衣层中关键辅料的比例)16 o，为新法规下的中试研究和动态生产验证，以及按ICHQ8要求与体内外相关性等结果共同确定处方而提供帮

11、助。1仪器与试药GlattUni型流化床(德国Glatt公司)：RZQ8C型智能溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)；1 100型高效液相色谱仪(美国Agilent公司)。1原料药(广州医药工业研究院，含量998，批号120829)；2原料药(新疆制药有限公司，含量992，批号201 1 1226)：l对照品(含量998，批号100852201202)和2对照品(含量999，批号171 237201208)(中国食品药品检定研究院)；空白糖丸芯(杭州高成生物营养技术有限公司，3040目，批号20120129)：羟丙甲纤维素(HPMC，批号PD371004，5 mPas)和乙基纤维素(EC，

12、批号PD353969，10 mPaS)(上海卡乐康公司)；明胶空心胶囊(t号，苏州胶囊有限公司，批号12845267)；其他试剂为色谱纯或分析纯。2方法与结果21 确定目标产品质量概况(quality target product420profile，QTPP)基于参比制剂TelfastD12H说明书所示的临床和药动学特征及体外药物释放和理化性质，确定QTPP如复方缓释剂型、规格、121服给药途径、用药方法等J，用以指导与参比制剂治疗等效的本复方缓释胶囊的研发。22 确定产品的关键质量属性(critical qualityattribute，CQA)基于对本复方缓释胶囊的理解，本品的CQA确定

13、为物理属性(外观、大小和脆碎度)、含量、含量均匀度、释放度等。对于本复方缓释胶囊来讲，2缓释小丸的释放度是最重要的CQA，所以本研究将对2缓释小丸的缓释包衣单元操作为重点。23缓释包衣单元操作的风险分析基于对缓释包衣单元操作的CQA确定，对该单元操作的处方变量进行风险(高、中、低)评估，见表1。根据前期研究结果，以下将采用DoE对识别出的高风险变量进行评价(对低至中度风险的变量暂设为常量)并控制关键参数的设计空间。24 2小丸的制备将2 50 g加入2HPMC水溶液中，搅拌至溶解，得含2溶液，备用。另将空白糖丸芯100 g投入流化床包衣机中，调节风量及套筒位置使得到适宜的流化状态，喷入2溶液，

14、调节喷液速度使物料温度为3235。直至将2溶液全部喷完，继续于4555流化干燥，得含2约50的小丸(2432目小丸收率866)。25 2缓释小丸的制备251包衣液的配制隔离层：将2的HPMC溶于水中，然后加入2滑石粉，搅匀后得隔离层包衣液。表1处方变量的风险评估Tab1 Risk Assessment of Prescription Variables万方数据控释层：取处方量的HPMC和EC溶于水中，搅匀后得控释层包衣液。252包衣工艺及条件取24”项下制备的2小丸，置流化床包衣机中，喷入隔离层包衣液，完毕后流化干燥l h，然后继续喷入控释层包衣液。包衣参数均为：鼓风频率30 Hz，风速7 m

15、s，雾化压强O2 MPa，喷液速率510 mlmin，包衣区温度3234。包衣后烘干，即得2缓释小丸。26 2缓释小丸的评价指标261体外释放度测定方法照中国药典2015年版四部通则0931第二法，采用桨法装置，以000l molL盐酸900 ml为释放介质，转速75 rmin，温度37，依法操作。分别在025、05、O75、1、2、3、6和l 0 h时取样5 ml(及时补充同温等量释放介质)，过滤后取续滤液进HPLC检测，计算缓释小丸中2的释放度。262评价指标以2缓释小丸释放度为因变量。由于缓释小丸释药的最大目的是使药物在前期释药量较少，在后期释药量较完全，故本设计的加权评分(Y)照下式计

16、算。y值越低，表明处方越优。y_-1X1-35170+1五一525I x20+l墨一825I X10其中，X。、五、墨为缓释小丸在1、3、6 h时的累积释放量(参比制剂在l、3、6 h时的累积释放量分别为35、525、825)。27 2缓释小丸的处方优化271试验设计2缓释小丸控释层中的主要辅料有EC和HPMC，两种辅料的用量、控释层包衣增重及隔离层增重对2缓释小丸的释药速度有较大的影响。根据前期的单变量一次一因子(OFAT)考察的结果，选择缓释小丸的隔离层增重(A)、控释层包衣液中EC与HPMC的质量比(曰)及控释层包衣增重(C)为考察因素，各因素水平见表2。272数据处理采用BoxBehn

17、ken设计安排试验，照“262”中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016，47(4)项下方法计算各试验的y值(表3)。采用Design-Expert 806软件分析试验结果。表2因素及水平表7白62 Factors and Levels Table表3 BoxBehnken试验设计及结果Tab3 Arrangement and Results of BoxBehnken Design273模型拟合按BoxBehnken设计要求，试验模型通过最小二乘法拟合，所得二次多项式方程如下。y=4 1 24 93 35 8 A一05 7曰一3 14 8

18、 C一00 l 7AB+032A C+95 X l 0-4BC+798A 2+845 x1 0叫+087C。，尺2=0983 6，PO95，说明模型预测值与实测值之间具有高度的相关性，模型失拟度没有显著性差异(P=0083)，能充分反应实际情况。各因素对】，值的响应面见图1。274优化工艺及验证试验根据上述模型得到的优化工艺为：隔离层增重1993、EC与HPMC的质量比为3502：1、控释层包衣增重1751。考虑到操作的可行性，各寺拨淼黑恐篡毯地“一9l892669764236l72V一跎”昭够舛孵跎舛粥舛黔黔粥一638，44636667783V一弱舛辨黔弱踮跎盯”踮K一2796O524444

19、4，04V一弘卯钉铝舭鸵巧勰舶如的盯弘弘舛钞的一23456789m挖BHbM万方数据中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016，47(4)因素设为2、350：l、175。根据此条件得到预测的y值为104。为考察模型的可信度，需进行验证试验。照优化条件进行3组验证试验，得到的目标缓释小丸在1、3和6 h时的累积释放率实测值分别为(356士047)、(542+105)和(857-4-075)(n=3)，Y值为105+007，与模型预测值接近。可见该模型可靠性较高。故最佳处方确定为：隔离层增重为2、EC与HPMC的质量比为350：1、控释层包衣增重

20、为175。28 1和2缓释胶囊的制备281 1层的包覆将l 50 g加入2HPMC水溶液中，搅拌至混悬状态，得1分散液，备用。取“274”项下制备的2缓释小丸投入流化床包衣机中，调节风量及套筒位置使得到适宜的流化状态，喷入1分散液。进风温度控制在4060，物料温度控制在35一J L 1 L L J一 _。_58，直至将1分散液全部喷完。继续砸4555干燥，即得伪麻非索缓释小丸(2030目小丸收率908)。282隔离(保护)层包衣在搅拌状态下将HPMC加入水中，配成2的HPMC水溶液，然后加入05滑石粉，搅拌均匀，备用。取“281”项下所得小丸，包以增重2的隔离(保护)层，4555干燥后过l 8

21、目筛(1 826目小丸收率957)，装l号胶囊后即得伪麻非索缓释胶囊。29含量和释放度测定根据建立的质量标准(具体见下报)测定含量和释放度。结果表明，本品1和2的含量分别为标示量的(998i-07)、(983i-06)(n=3)。本品在水中1能在05h内快速溶出，2则具有缓释效果(图2)。3讨论31 QbD理念就是在充分的科学知识和风险评估a b ca：因素A和B对，值的影响，b：冈素A和C对，值的影响，C：冈素占和C对Y值的影响图1效应面图Fig1 Response Surface Plots100摹80篓60婆40三j；20图2自制胶囊在水中1(A)和2(B)的体外释放曲线(n-6)Fig

22、2 h7 vitro Release Curves of 1(A)and 2(B)from the Self-made Capsules in Water(n-6)万方数据423基础上，始于预先设定的目标，并强调对产品与工艺的理解及过程控制的一种系统化方法。先要从患者的角度来确定目标产品质量概况(QTPP)作为研发起点，在确定产品关键质量属性(CQA)基础上，基于风险评估和实验研究确定关键质量属性(CMA)和关键工艺参数(CPP)，再采用DoE等建立各种变量与产品CQA之间的关系以建立和实施控制策略，实施产品和工艺的生命周期管理。这一研发理念能大大提高本药品的质量及研发效率、缩短审评和审批时间

23、，减少产品缺陷、不合格、召回、批准后的变更。32本项目为了使所开发的制剂能适应国内产业化的制药设备，以在同一台制药设备一一流化床中连续地制备出复方缓释小丸装胶囊的方式替代原研的双层缓释片，达到同样的释放行为和临床效果并顺利上市，为建立复方药物缓控释技术产业化平台提供了科学依据。33本试验对显著影响缓释小丸释放度的3个单因素(隔离层增重、控释层中EC与HPMC的比值、控释层增重)，采用QbD方法中多变量DoE的BoxBehnken设计，优化复方缓释胶囊中的2缓释小丸处方。该法可在不丢失潜在的交互作用信息下评价各因素间的非线性相互作用即曲面效应，使拟中国医药工业杂志Chinese Journal

24、of Pharmaceuticals 2016，47(4)合的模型能较好地预测操作的结果，可用于确定过程或系统的最优运行条件或确定因素满足运行要求的区域，常用于试验后期对变量进行优化。参考文献：1 刘桦，王鹤尧，张佳丽过敏性鼻炎的治疗药物研究进展J中国临床药学杂志，2007，16(3)：196一1982 韦木春过敏性鼻炎的治疗药物研究进展J中国医药指南，2013，11(20)：4974983Moinuddin R，deTineo M，Maleckar B，et a1Comparisonof the combinations of fexofenadinepseudoephedrine andl

25、oratadine-montelukast in the treatment of seasonal allergicrhinitisJAnn Allergy Asthma lmmunol，2004，92(1)：73794胡功允，彭俊清，余慧，等盐酸非索非那定盐酸伪麻黄碱缓释片处方工艺研究J中国现代应用药学，2011，28(9)：846-8495梁超峰，刘英，黄春晖，等盐酸文拉法辛缓释胶囊的研制J中国医药工业杂志，2014，45(6)：5345386 胡建楣，周炎仪，梁超峰BoxBehnken效应面法优选盐酸地尔硫草缓释片处方J今日药学，2013，23(12)：7978007 刘桦，王鹤尧，张

26、佳丽治疗过敏性鼻炎药物的临床应用J首都医药，2006，(16)：4546-景昏婚-晶a矗a矗婚a暴矗暴婚矗矗-糸-矗酋矗夺矗夺婚-景矗-矗-景-矗矗婚6婚皤a6婚婚-6婚婚龠婚婚6暴婚a矗6(上接第414页)异较大，表明1在辣蓼药材各部位分布不均。不同药用部位的指纹图谱分析结果显示，各样品相似度和出峰个数差异很大。辣蓼药用部位的不同将影响药材的临床疗效，建议可将不同药用部位分开使用。参考文献：1 黄健，侯朋艺，吴立军，等水蓼化学成分的分离与鉴定J沈阳药科大学学报，2012，29(1)：22252邹亮，王战国，胡慧玲，等苦荞提取物中芦丁和槲皮素的含量测定J中国实验方剂学杂志，2010，16(17

27、)：60一623 梁洁，柳贤福，孙正伊，等HPLC测定鱼腥草配方颗粒中槲皮素含量J中国实验方剂学杂志，2012，18(11)：140_一1434 周 滢，费 曜川产赶黄草不同部位的槲皮素含量比较J世界科学技术：中医药现代化，2014，16(9)：204720495何立美，陈玉婷，刘洪梅，等高效液相色谱法同时测定水辣蓼提取物中6种黄酮成分的含量J广东农业科学，2014，(13)：94-986 杨洋，任卫高，葛少波，等不同产地及不同采季鲜品垂盆草的HPLC指纹图谱J中国医药工业杂志，2014，45(9)：830-一8357冯华，邓丽娟，吴林菁，等酢浆草高效液相色谱指纹图谱的鉴别研究J时珍国医国药，2014，25(10)：24142416万方数据