青蒿素的危机.docx

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1、青蒿素的危机 2022年诺贝尔生理学或医学奖授予了中国科学家屠呦呦、爱尔兰科学家威廉坎贝尔和日本科学家大村智。屠呦呦获奖的理由是发觉和提取了青蒿素，坎贝尔和大村智获奖的理由是独创了治疗盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的药物阿维菌和伊维菌素。尽管青蒿素被誉为治疗疟疾的“神药”，但是，青蒿素在疟疾治疗中也面临一些问题。 疟原虫的耐药性 人类对疟疾的抗争表现为道高一尺魔高一丈的拉锯战。无论何种药物，疟原虫在适应了一段时间后就会对药物产生耐药性，疟原虫对青蒿素和双氢青蒿素同样如此。因此，屠呦呦获得今年的诺贝尔生理学或医学奖只是对过去中国科研人员成果的确定，但同时也提出了一个问题，如何应对越来越严峻的疟原虫的耐药

2、性。 疟原虫对青蒿素产生耐药性的危机早就让世界卫生组织和全球饱受疟疾之害地区的人们头痛。世界上疟疾耐药性最严峻的地区当属湄公河三角洲。早在20世纪五六十年头疟原虫就已经两次对关键药物，如氯喹和乙胺嘧啶等产生了耐药性。疟原虫的耐药是因为其基因产生了突变，而且，从那时起，疟原虫的耐药基因已经向世界各地传播。同时，寄生虫的耐药又是一个全球性问题。 此后，中国科学家独创的青蒿素和双氢青蒿素的运用抑制了疟疾的耐药性。当然，疟原虫耐药也有运用方法问题，即单一运用某种药物会让寄生虫很快产生基因突变，从而产生耐药性。意识到这一点，世界卫生组织一再提示各国卫生部门谨慎用药，并且推广疟疾治疗的联合用药，但是，疟疾

3、的耐药性还是不行避开地再次出现，而且是针对疟疾的特效药青蒿素。20032004年，首例青蒿素耐药病例出现在泰国-柬埔寨边界。2022年，以青蒿素为基础的综合疗法对泰国、柬埔寨等国的一些疟疾已经明显失效。 因此，世界卫生组织不得不承认，过去10多年，治疗疟疾最有效的药物青蒿素已经在柬埔寨、缅甸、越南、老挝以及泰国边疆地区越来越多的患者中失去作用。这个事实让人们无奈和惋惜，因为，青蒿素是几十年来对抗疟疾最有效的药物，也是中药中经过了现代试验医学，包括药理学、病理学、生物化学、分子生物学和基因学检验并得到国际认可和推崇的一种药物。 在21世纪初，世界卫生组织宁愿信任疟疾对以青蒿素为基础的综合疗法耐药

4、的缘由是伴侣药的问题，而非青蒿素的问题。但是，严酷的现实告知人们，疟原虫对青蒿素的耐药既是药物的问题，又是疟原虫适应环境和药物自身的问题。 依靠于现代科学，如基因学，现在探讨人员确认了青蒿素失效的主要缘由是因为疟原虫的一个基因突变。这个发觉是逐步确认的。2022年，发表在英国自然杂志的一篇探讨文章提出，一种名为K13的基因突变蛋白与疟原虫耐受青蒿素有紧密关联性。2022年在美国新英格兰医学杂志上发表的另一篇文章则提示，东南亚的疟疾耐药性普遍存在K13基因突变。探讨人员确认K13基因位点在疟原虫的第13个染色体上，其编码的K13蛋白形态与风车类似。 2022年初，美国哥伦比亚高校的大卫费多克等人

5、和位于泰国曼谷的玛希隆高校-牛津高校热带医学联合探讨所的邓多普等人在美国科学杂志在线发表的两篇文章确认了K13基因是如何让疟原虫对青蒿素耐药的。 费多克等人利用锌指核酸酶技术来修复疟原虫的基因，假如对耐药性疟原虫的K13突变基因进行修复，则疟原虫不会耐药。在给耐药性疟原虫植入一般的K13基因后会让它们对青蒿素再次敏感，相反，把突变后的K13基因植入对药物敏感的疟原虫后又会让它们对青蒿素产生耐药性。 邓多普等人分析了来自东南亚和非洲的1010多名患者携带的疟原虫的全部信使RNA分子，结果发觉，有K13基因突变的疟原虫会使参加蛋白折叠和修复的基因的功能增加，从而降低参加DNA复制的基因表达。这个机

6、制会帮助疟原虫修复青蒿素对它们的杀伤。这个机理也体现在，疟原虫是通过放缓生长速度以减轻青蒿素对其进行损害，于是，疟原虫的耐药就不行避开地产生了。 抗御疟疾的深层机理 现在，另一些探讨人员通过对肠道菌的探讨从分子角度说明了为何儿童比成人更简单患疟疾，因此也揭示了疟原虫耐药的另一种机理。 葡萄牙古尔班基安探讨所的探讨人员发觉，人体内共生的肠道菌表面有一些糖分子，这些糖分子称为聚糖。人体免疫系统识别这些聚糖之后，能产生高水平的自然血液循环抗体，后者就是人体抗御疾病的卫士之一。于是，他们提出一个假说，针对肠道菌表面聚糖的自然抗体，也能够识别病原体表达的相像的糖分子，例如识别疟原虫表面类似的糖分子，从而

7、攻击疟原虫，避开疟疾的产生。 这种假说的基础是，人体某些肠道菌表面的糖分子与疟原虫表面的糖分子相像，故而前者诱导机体产生的抗体可以通过相像性来攻击疟原虫。而且，由于成年人机体中诱导产生的抗体滴度足够大，所以比儿童更能有效地抗御疟疾。 假说须要试验来证明。古尔班基安探讨所的伊尔马兹等人在探讨中发觉，人体肠道内一种最常见的大肠杆菌大肠埃希氏菌能产生类似疟原虫的聚糖半乳糖残基，因此，这些大肠杆菌的半乳糖残基能诱导机体生成自然的抗体，称为抗半乳糖残基抗体。这些抗体产生后，会识别疟原虫产生的半乳糖残基，把疟原虫当成外来入侵物而发起攻击。攻击的过程是，抗半乳糖残基抗体激活免疫系统中的补体系统，从而呼喊免疫

8、系统的其他成员来杀死疟原虫，由此阻挡这种寄生虫从组织和皮肤进入血液而导致疟疾的产生。 这种机理明显能说明为何在热带和亚热带的疟疾高发地区，只有一部分成年人被蚊虫叮咬之后会感染疟疾，但5岁以下的儿童明显更简单受到感染。因为，成年人拥有更多的抗半乳糖残基抗体，能抵挡疟原虫进入血液。婴幼儿体内还没有足够多的大肠杆菌，因此不能诱导机体生成高浓度的抗半乳糖残基抗体，以抗御疟疾的产生。 青蒿 进一步的探讨证明白这一点。伊尔马兹等人把人工合成的半乳糖残基输入小鼠体内，让小鼠产生了高水平的抗半乳糖残基抗体，结果，这些抗体让小鼠的疟疾发病率大大削减，这说明正是抗半乳糖残基抗体的水平不高才使婴幼儿简单患疟疾。 自

9、然给予人类这种自然的抗御疟疾的原理给人以道法自然的启示。疟原虫当然能造成人患病，但是，人体自身的微生物也供应了一种自然的防卫方法，即通过肠道菌产生与疟原虫相像的半乳糖残基，诱发机体产生抗体，以抗御疟疾。这种方法明显有治本的作用，因为，假如把人体内大肠杆菌产生的与疟原虫相像的半乳糖残基作为抗原来生产疫苗，就有可能不仅预防成人患疟疾，还能预防儿童患疟疾，真正实现预防优于治疗的目标。 同时，由于这是微生物之间的相生相克和仿照，很难刺激疟原虫的抗药性，因此，这可能是研发抗疟疾长效疫苗的一种途径。当然，目前这只是一种设想，但在疾病防治方面拥有道法自然的神韵，也因此不仅可能是攻克疟原虫抗药性的一条途径，而

10、且也可能是预防和根除疟疾的一种希望。 如何化解疟原虫的耐药性？ 人类要想赢得抗击疟原虫以及其他寄生虫斗争的成功须要实行更为新奇的方式，除了在用药手段上创新外，还须要有新的方法，如研发新的药物，或在青蒿素的基础上采纳复方药物，以及用基因工程的方法来治疗疟疾。 基因工程主要是针对疟原虫的基因进行修饰，即改造疟原虫的基因，可用的手段已经比较明晰。例如，可以通过锌指核酸酶来修复疟原虫变异的K13基因。锌指核酸酶是将一个非特异性的核酸内切酶FokI与含有锌指的结构进行融合，可对特定的基因序列进行切割和修复。被切开的DNA可以由切除的修复机制使切开处的单链部分被删除，然后又重新连接到一起。 通过锌指核酸酶

11、为耐药性疟原虫植入一般的K13基因，可以让它们对青蒿素再次敏感。另一种方法是用CRISPR/Cas基因修饰系统，这种基因剪刀已经被探讨人员尝试用来切割艾滋病病毒感染者和患者体内细胞中的艾滋病病毒，从而根除潜藏的艾滋病病毒。 不过，这两种相像的方法都存在一个较大的难题，即如何对数以千万计的疟原虫和艾滋病病毒进行基因的切割和修复，因为，这个工程太浩大了。对艾滋病病人实施基因工程清除艾滋病病毒的工作量还小一些，但对人体内和蚊子体内的疟原虫实施基因工程的改造则是一个极为浩大的工程。 同时，疟原虫的基因突变也使其抗药性成为一种特质，因此要利用疟原虫的基因突变研发新的药物和疫苗可能安排没有改变快。不过，伊尔马兹等人的探讨结果供应了一种攻克疟原虫抗药性的本元思路，即道法自然。犹如自然界的各种生物相生相克一样，也有一些微生物是疟原虫的克星，假如能利用这一点来研发“以物治虫”或“以虫治虫”的药物和疫苗，将会事半功倍。 【责任编辑】张田勘 第7页 共7页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页